Auryxia
- CLINICAL PHARMACOLOGY
- Mechanism Of Action
- Hyperphosphatemia In Chronic Kidney Disease On Dialysis
- 薬理学
- 透析期の慢性腎臓病における高リン血症
- Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis
- Drug Interaction Studies
- 臨床試験
- 透析期慢性腎臓病における高リン血症
- Study KRX-0502-304 (NCT 01191255)
- Study KRX-0502-305 (NCT 01074125)
- 透析を受けていない慢性腎臓病における鉄欠乏性貧血
- KRX-0502-306試験（NCT 02268994）
CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Hyperphosphatemia In Chronic Kidney Disease On Dialysis
Ferric iron binds dietaryphosphate in the GI tract and precipitates as ferric phosphate (鉄は消化管のリン酸塩に結合する).Ferryxiaはリン酸第二鉄として沈殿する。 この化合物は不溶性であり、便中に排泄される。 クエン酸第二鉄は、消化管でリン酸塩と結合し吸収を抑えることで、血清中のリン酸塩濃度を低下させます。 酸化鉄は腸管から血液に移行した後、血漿タンパク質のトランスフェリンと結合して循環し、ヘモグロビンに取り込まれます。
薬理学
透析期の慢性腎臓病における高リン血症
オーラキシーは血清リンのレベルを下げ、フェリチン、鉄およびTSATなどの血清鉄パラメータも増加することがわかっています。 鉄剤の静脈内投与も可能な52週間の試験において、高リン酸血症に対してAuryxiaを投与した透析患者では、平均（SD）フェリチン値が593（293）ng/mLから895（482）ng/mLに、平均（SD）TSAT値が31%（11）から39%（17）に、平均（SD）鉄レベルが73（29）mcg/dLから88（42）mcg/dLに上昇しました。 一方、アクティブコントロールで治療した患者では、これらのパラメータは比較的constant .
Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis
Auryxia may increase hemoglobin levels and also have beenshown to reduce serum phosphols levels. 鉄欠乏性貧血を対象にした16週間のプラセボ対照試験において、平均（SD）リン値はベースラインの4.23（0.91）mg/dLから3.72（0.60）mg/dLに低下しました。 一方、プラセボ投与群では、平均（SD）リンはベースラインの4.12（0.68）mg/dLから3.87（0.68）mg/dLに減少しました。
Drug Interaction Studies
In vitro
in vitroでクエン酸第二鉄との相互作用をスクリーニングした薬剤のうち、ドキシサイクリンだけが少なくとも70%の濃度減少を伴う相互作用の可能性を示しました。 この相互作用は、ドキシサイクリンとクエン酸第二鉄の投与間隔をあけることで回避できる。
In vivo
健康成人を対象とした6つの薬物相互作用試験（N=26-60/試験）を実施し、クロピドグレル、シプロフロキサシン、ジゴキシン、ジルチアゼム、グリメピリドおよびロサルタンの経口投与に対するオーリクシア（3×2 g/日、食後投与）の影響を検討しました。 Ciprofloxacinを除き、Auryxiaは試験薬物の全身曝露量（曲線下面積（AUC）と2時間後に投与した場合のCmaxで測定）を変化させることはなかった。 オウリキサーの投与により、シプロフロキサシンのバイオアベイラビリティは約45％低下した。 従って、シプロフロキサシンはオーリキシ投与前後2時間以内に服用する必要があります。
臨床試験
透析期慢性腎臓病における高リン血症
無作為化臨床試験において、透析期慢性腎臓病患者の血清リンを低下させることが実証された。56週間の安全性・有効性試験（52週間の有効性対照期間と4週間のプラセボ対照無作為化休薬期間）および4週間の非盲検試験（異なる固定用量のAuryxiaの投与）により実証されました。2431>
Study KRX-0502-304 (NCT 01191255)
Study KRX-0502-304 は、長期無作為化対照安全性および有効性試験であり、食事とともにアルミニウム含有薬剤が絶対必要な被験者を除外しました。 リン酸塩結合剤を2週間休薬した後、休薬期間中の平均血清リン値が7.5mg/dLの患者を、オウリキシア（N=292）とアクティブコントロール（酢酸カルシウムまたは炭酸セベラマー、N=149）に2対1の割合で無作為に割り付けた。 被験者の大多数（>96%）は血液透析を受けていた。 開始用量は6錠/日で、食事と一緒に分割して投与した。 アクティブコントロールの開始用量は、ウォッシュアウト期間前の患者さんの用量とした。 血清リン値を3.5～5.5mg/dLに維持するため、必要に応じてリン酸塩バインダーを増量・減量し、最大12錠/日まで投与した結果、下図のように血清リン値は低下した。 下図に示すように、投与開始後、血清リン値は低下し、52週間の投与でリン低下効果は維持されました。
図1: 52週間にわたる血清リン濃度のコントロール
52週間の活性対照期終了後、Auryxia投与患者には、4週間のプラシーボ対照無作為化中止期に移る資格があり、患者は1対1で再ランダマイズされ、この期間、患者は4週間のプラシーボ対照無作為化中止に入ることができた。プラセボ投与群とプラセボ投与群の比率は1：1でした。 プラセボ投与期間中、血清リン濃度は、プラセボ投与群ではAuryxia投与群に比べ2.2mg/dL上昇し、プラセボ投与群ではAuryxia投与群に比べ2.5mg/dL上昇しました。
表3: 無作為化休薬期間中の血清リン濃度に対するオーリキシアの効果
| 一次エンドポイント（56週） | Auryxia | Placebo | 治療差（95％CI） | p- | 治療差（95％CI） | p- | Placebo |
| 血清リン（mg/dL） | |||||||
| 平均ベースライン（52週） | 5.12 | 5.44 | ベースラインからの平均変化量（56週目） | -0.24 | 1.79 | <0.0001a | |
| a LS平均治療差および平均値の変化のp値は、治療を固定効果、52週目のベースライン（リン）を共変量とするANCOVAモデルで作成された。 治療間差はLS平均（Auryxia）-LS平均（プラセボまたはアクティブコントロール）として算出された | |||||||
注：最終観察日を繰り上げたANCOVAによる解析。 ANCOVA=analysis of covariance; CI=confidence interval。
Study KRX-0502-305 (NCT 01074125)
すべてのリン酸結合剤から1～2週間の洗浄後、高リン血症（平均リン酸値7．5 mg/dL），透析中のCKD患者154名を，Auryxia 1，6，8錠/日に1：1：1の割合で無作為に割り付け，4週間投与した。 1日1錠の被験者にはその日の最大の食事と一緒に、1日6錠または8錠の被験者には任意の配分に分割して食事と一緒に服用させた。 投与量に依存した血清リンの減少が7日目までに認められ、投与期間中は比較的安定した状態を維持した。 ベースラインから4週目までの平均血清リンの減少は、1日6錠および8錠の投与で1錠の投与より有意に大きかった（p<0.0001）。 4週目の血清リンの平均減少量は、1錠/日で0.1mg/dL、6錠/日で1.9mg/dL、8錠/日で2.1mg/dLであった。
透析を受けていない慢性腎臓病における鉄欠乏性貧血
KRX-0502-306試験（NCT 02268994）
16週間、24週間の試験で、オリーキシアは透析を受けていない成人慢性腎臓病患者の鉄欠乏性貧血に対して有効性が実証されました。 プラセボ対照無作為化二重盲検試験による有効性評価期間の後、8週間の安全性評価期間として、プラセボ群を含む試験参加者全員にAuryxiaを投与しました。 eGFR <60 mL/min/1.73m² で、経口鉄剤に不耐性または治療効果が不十分で、Hgb 9.0 g/dL 以上 11.5 g/dL 以下、血清フェリチン 200 ng/mL 以下、TSAT 25% 以下の患者さんが登録されました。 患者は、オウリキサート（n=117）またはプラセボ（n=117）のいずれかに無作為に割り付けられた。 投与量は3錠/日、食事と一緒に摂取されました。 投与量は、Hgbの変化に応じて、無作為化期間中の4、8、12週目、および安全性試験期間中の18、20週目に漸増することができます。 2431>
患者の平均年齢は65歳（26歳から93歳）、63%が女性、69%が白人、30%がアフリカ系アメリカ人、2%がその他の人種であった。
主な有効性の評価項目は、ベースラインから16週間の無作為化期間終了時までのいずれかの時点でHgbが1.0g/dL以上増加した被験者の割合でした。
表4: 慢性腎臓病（透析を受けていない）における鉄欠乏性貧血に対するオウリキサの有効性
| オウリキサ （N=117） |
プラセボ （N=115） |
p-(p=1,2,3,4,5,6,7)（N=1,2,3,4,5）。値 | |
| ヘモグロビンの増加が>1.0%に達した患者の割合。7929> | 52% | 19% | <0.001 |
16週間の無作為化期間中にAuryxia群では49％、プラセボ群では15％の被験者（p <0.01） が、