BATFの免疫応答における機能に重要な標的遺伝子の同定

Abstract

BATFは免疫特異的AP-1転写因子で、IRF4およびJUNBとともに、B細胞における抗体クラススイッチ組み換え（CSR）に重要な遺伝子やTh2、Th9、Th17およびTfh細胞などの異なるCD4+ Tヘルパー（Th）サブセットの機能分化に関わる遺伝子の制御に機能している。 BatfΔZ/ΔZ(KO)マウスは、上記の細胞タイプの欠損に直接関連する表現型を示す。 これらの表現型の原因となる遺伝子発現の変化を明らかにするため、RNA-seqを行い、KOマウスとWTマウスのB細胞における転写産物をプロファイル化した。 バイオインフォマティクス解析により、BATF非存在下で転写産物が過剰発現または過小発現している47遺伝子が同定された。 KO B細胞でミスレギュレートされている転写産物の多くは、KO T細胞でもミスレギュレートされており、これらの遺伝子はBATF転写活性の共通の分子標的であることが示唆された。 レトロウイルスを介してBATFをKO細胞で再発現させると、これらの標的遺伝子が適切に制御されるようになった。 さらに、BATFを再構成したKO B細胞はCSRを受けることができ、BATFを再発現したナイーブCD4+ T細胞はTh2およびTh17サブセットに分化することができた。 我々の現在の取り組みは、BATFがB細胞とT細胞の遺伝子セットを制御する方法を制御する分子パラメータをより良く理解するために、DNA結合、二量化、転写特性を変更したBATFタンパク質を発現するレトロウイルスでこの救助戦略を採用することである。 私たちの長期的な目標は、BATFの制御を利用して、炎症や自己免疫疾患を管理するin vivoの戦略を開発することです。