Bcl3 regulates pro-survival and pro-inflammatory gene expression in cutaneous T-cell lymphoma

進行期の皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）は炎症性サイトカインのレベルが低下するだけではなく、特徴として、炎症性サイトカインのレベルが低下する。 また、細胞の生存とアポトーシスに対する抵抗性を促進するNFκBの構成的活性が高いことも特徴です。 IκB ファミリーに属するがん原遺伝子 Bcl3 の発現増加は、様々な種類のヒトがんの病態と関連していますが、CTCL における Bcl3 の機能および制御については、これまで研究されていませんでした。 ここでは、Bcl3がCTCLのHut-78およびHH細胞で高発現していることを示す。 Bcl3レベルの抑制は、生存促進遺伝子であるcIAP1およびcIAP2の発現を低下させ、細胞生存率を低下させ、CTCLのアポトーシスを増加させる。 興味深いことに、Bcl3の抑制は、CTCL細胞において炎症性サイトカインであるIL-8とIL-17の発現と放出を同時に増加させることがわかった。 クロマチン免疫沈降法により、Bcl3はcIAP1、cIAP2、IL-8、IL-17遺伝子のプロモーターに直接結合し、その発現を制御することが示された。 Bcl3 の発現はボルテゾミブ（BZ）によるプロテアソーム阻害によって制御され、BZ は Bcl3 の標的プロモーターへの動員を阻害し、その結果 cIAP1 と cIAP2 の発現が減少し、IL-8 と IL-17 の発現は増加した。 Bcl3 の発現は、Bcl3 プロモーター上の NFκB サブユニット交換により制御される。 未処理細胞では、Bcl3 プロモーターは p65/p50 のヘテロダイマーに支配され、Bcl3 の発現を誘導するが、BZ 処理細胞では、p65/50 ヘテロダイマーが p52 サブユニットに置き換わり、Bcl3 の転写が抑制されることが示された。 これらのデータは、CTCLにおけるBcl3の機能と制御に関する最初の洞察を提供し、Bcl3がこれらの細胞において重要な生存促進および免疫抑制の役割を持つことを示すものである

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