Bronze Diabetes
Primary Disorders of Iron Metabolism…鉄代謝の一次代謝異常。 ヘプシジン産生低下に伴う障害（遺伝性ヘモクロマトーシス1～3型）
遺伝性HFE関連ヘモクロマトーシス（1型）. HFEヘモクロマトーシスは北欧系の人に最も多い遺伝性疾患である(Milman and Pedersen, 2003)。 Hemochromatosis and Iron Overload Screening studyのデータによると、米国の白人人口の0.44％が臨床的な鉄過剰症と最も強く関連するHFE突然変異であるC282Yをホモ接合体として持っていることが示されている。 C282Yヘテロ接合体の有病率は白人集団の約10％である。 もう一つの一般的なHFE突然変異であるH63Dは実際にはもっと多く見られるが、一般的にはより軽い表現型（2.0%）と関連している。 C282YとH63Dの複合ヘテロ接合は白人集団の2.4％に見られる(Adams et al., 2005)。
HFE突然変異（通常はC282YまたはH63D）は、米国における遺伝性血色素症患者の85-90％に存在する(Bomford, 2002)。 C282YのようなHFEのミスセンス変異はヘプシジン産生を低下させ、腸球から循環器への鉄の動員を促進させる（Adams and Barton, 2007; Dunn et al.） HFE関連ヘモクロマトーシスは常染色体劣性遺伝性の疾患である。 著しい鉄過剰症は、主にC282Y変異のホモ接合体に見られ、H63Dホモ接合体にはあまり見られない。 C282YとH63Dの複合ヘテロ接合体は、特に鉄沈着を悪化させるような基礎因子がある場合、鉄過剰症の証拠を示すことがある（Walshら、2006年）。 HFE突然変異の単純ヘテロ接合体は、正常な被験者と区別される実験室上の異常があるが、一般に鉄過剰症はない(Bulaj et al., 1996)。 ヘモクロマトーシスの症状に影響を与えうる様々な環境的または人口統計学的要因の結果として、HFE関連遺伝性ヘモクロマトーシスの浸透度は不明である。 いくつかの研究は、実際の鉄過剰症はC282Yホモ接合体のわずか1%にしか存在しないことを示唆している(Beutler and Felitti, 2003)。
HFE血色素症における鉄沈着の最初のパターンは肝臓に蓄積する鉄で始まり、その後、すい臓、心臓および他の器官に蓄積する (Bomford, 2002; Powell, 2002)。 骨髄の鉄貯蔵量は、重度の実質的な鉄沈着にもかかわらず、正常か、あるいは減少している(Blitzer et al., 1978)。 遺伝性ヘモクロマトーシスのホモ接合体は、特に若い年齢では、特徴的な臨床症状を示さないことがある。 患者は、肝機能や肝腫大の化学的異常の評価、糖尿病や性腺機能低下の評価、比較的早期に発生する関節症の評価、または非特異的な疲労の評価から鉄レベルの測定（典型的には鉄欠乏性貧血の評価中）に至るために医療機関を訪れる（Adams et al.、1991年）。 このような非特異的な症状は、ヘモクロマトーシスの古典的な四徴候である肝疾患、糖尿病、皮膚色素沈着、生殖腺機能不全よりもはるかに一般的な症状である。 膵臓の機能障害と皮膚の色素沈着の組み合わせは「ブロンズ糖尿病」と呼ばれるが、皮膚の色は一般にかすかな青みがかった灰色である。
遺伝子検査でC282Y変異のホモ接合体（すなわちC282Y/C282Y）と同定されれば、トランスフェリン飽和度の上昇によって臨床的に発現する遺伝性ヘモクロマトーシスの診断が確立される。 これはC282YとH63Dの複合ヘテロ接合体やH63Dホモ接合体にも当てはまるが、特にH63D変異の場合は、他の環境要因や行動要因（特に慢性アルコール使用やC型肝炎）が鉄過剰に寄与している可能性を検討する必要がある（Bulajら、1996；Tungら、2003）。 鉄過剰症の生化学的証拠を有するHFE突然変異ホモ接合体または複合ヘテロ接合体。 HFE突然変異ホモ接合体の診断には肝生検は必要ないが、この診断のリスクの高い患者における肝硬変の検出には適応となる。 これには、肝腫大、1000μg l-1を超える血清フェリチン、または血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ濃度の高い患者が含まれる(Guyader et al., 1998)
遺伝性血色素症の治療はすべての亜型に共通である。 肝硬変や臓器障害がすでにある場合でも、遺伝性ヘモクロマトーシスで鉄過剰症の患者には、病気の進行を遅らせたり止めたりすることができ、臓器機能障害の一部修正が起こることもあるので、鉄除去療法の迅速な開始が常に求められている（Powellら、2006年）。 糖尿病や肝硬変が発症する前に過剰な鉄負荷が除去されれば、患者の寿命は正常である（Niederauら、1985年）。 肝硬変が存在する場合、肝細胞癌のリスクは200倍以上増加する(Powell, 2002)。 遺伝性ヘモクロマトーシスでは、肝細胞癌はほとんど肝硬変の患者に限られ、鉄負荷の除去に成功しても、これらの患者の20-30%で最終的な死因となる。 遺伝性ヘモクロマトーシスの治療法として選択されるのは、積極的な瀉血または抜血プログラムで、体の鉄レベルを正常またはそれに近いレベルまで下げ、その範囲内で維持することである（Adams and Barton, 2007）。 通常、週に1、2回、1回につき500mlの血液（200-250mgの鉄分を含む）が抜かれる。 除去すべき鉄の量が通常10gを超えるため、除鉄を成功させるには長期の治療が必要となる。貧血やその他の医学的、社会的問題により患者が激しいプログラムに耐えられない場合、瀉血スケジュールを減じる必要があるかもしれない。 鉄の除去に成功した後、鉄の負担の再蓄積を防ぎ、血清フェリチン濃度を50μg l-1未満に維持するために、生涯にわたる維持瀉血（通常は年に3、4回）が必要である。 ヘモクロマトーシスおよび肝硬変の患者、または肝硬変のリスクが高い患者は、肝細胞癌の発生を監視する必要がある（Adams and Barton, 2007）。 若年性ヘモクロマトーシスは、30歳以前に重度の鉄過剰症を発症する、まれな常染色体劣性遺伝性の疾患である。 2A型はHJVの変異によるもの（Le et al., 2004）、2B型はhepcidin遺伝子自体の変異によるもの（Roetto et al., 2003）と、2つの亜型が報告されている。 病的な鉄沈着の速度はHFEヘモクロマトーシスよりも速く、患者は発症時に鉄過剰に起因する高度な臓器機能障害（心筋症、性腺機能低下、耐糖能異常）を有することが多い（Camaschella et al.、2002年）。 心不全は若年性ヘモクロマトーシスに特に特徴的である。 臓器機能障害が早期に出現するため、鉄の除去に積極的に取り組み、第一度近親者の家族スクリーニングを行うことが必要である。 3型遺伝性ヘモクロマトーシスは、若年性ヘモクロマトーシスほどではないが、一般に人生の早い時期に著しい鉄沈着を生じることがある、もう一つのまれな常染色体劣性障害である（Adams and Barton, 2007）。 TfR2の変異によって生じ（Roettoら、2002）、ヘプシジン濃度の低下と関連している（Nemethら、2005）。 常染色体劣性遺伝のアセロプラスミン血症では、銅輸送タンパク質であるセルロプラスミンのフェロキシダーゼ活性の欠損により、肝臓、膵臓、脳に鉄が蓄積し、脾臓、心臓、腎臓、甲状腺、網膜に少量の過剰鉄が見られる。 アセロプラスミン血症ではヘプシジン濃度が低下することが報告されている（Kaneko et al.、2010）。 網膜や基底核の進行性神経変性を呈し、中年期には糖尿病を併発する（Skidmore et al.） しかし、組織中の銅濃度は通常正常である（Miyajima, 2003）。