Cancer Antigen 72-4 for Monitoring of Advanced Tumors of Gastrointestinal Tract, 肺、乳房、卵巣

Discussion

Tumor biomarkersは、治療に対する反応のモニタリングや様々な消化器および婦人科悪性腫瘍の治療後の監視において重要な役割を担っている(13). CEA，CA19-9，CA125などFDA承認の腫瘍マーカーの臨床的価値は確立されているが，CA72-4はバイオマーカーとしてFDA承認を支持する十分なデータがなく，その測定は実験的，調査的としか考えられていない。 ここでは、現在有効な腫瘍マーカーの性質を簡単にレビューし、その中でCA72-4の潜在的な役割について議論します。 180kDaのオンコフェタール細胞表面固定糖蛋白であるCEAは、1965年にMcGill大学の研究者によりヒト結腸組織抽出物から初めて単離された(14)。 半減期が約7日のこの糖蛋白は、胎児期には消化管や粘膜組織に発現していたが、成体組織ではごくわずかしか発現していなかった(15, 16)。 さらに、胃、肝、肺、膵、卵巣、前立腺など様々な起源の腺癌で過剰発現していることも明らかになった(17-24)。 大腸癌では、CEA の特異度と感度は腫瘍のステージの進行に伴って変化し、特異度は進行した疾患では 37% から 86% であり、疾患のモニタリングに有用であることが示されている (25-27)。 CEAは炎症性腸疾患、膵炎、喫煙者などの良性疾患でも上昇することがあり、早期癌やそのような疾患を持つ患者における有用性を制限している（28-31）

CA125. MUC16遺伝子にコードされるCA125は、糖タンパク質のムチンファミリーのメンバーであり、通常、体腔および女性の生殖管の発育期の上皮内層で発現しています。 このタンパク質は、1981年にハーバード大学医学部のRobert Bast博士と他の研究者によって、マウスモノクローナル抗体がヒト上皮性卵巣癌に反応し、非悪性ヒト組織には反応しないことが発見された後、初めて発見された(32)。 CA125は、子宮内膜癌、卵管癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、膵臓癌の悪性腫瘍とも関連がある(33-37)。 CA125の上昇は、月経時、妊娠後期、子宮内膜症などの漿膜刺激性のエピソード、良性濾胞性卵巣嚢胞、骨盤内炎症性疾患、腹膜炎、腹水、心膜炎、胸水などの炎症に伴う状態などの非悪性疾患でも観察されている(38). CA125の発現は、進行した上皮性卵巣癌患者の83%で陽性であるが、ステージ1の患者では50%に過ぎないことが判明しており、一般集団における卵巣癌スクリーニングにおけるその役割は限定的である

CA19-9. CA19-9は、進行膵臓がん患者の血清腫瘍マーカーとして有効であることが確認されている。 しかし、食道、胃、胆嚢、胆道、膵臓の悪性腫瘍でも上昇が確認されている(39)。 正常上限のカットオフ値として37U/mlを用いた場合、膵臓癌患者における感度と特異度はそれぞれ81％と90％であり、カットオフ値を1,000U/mlとすると特異度はほぼ100％となることが報告されている(3)。 1,000U/ml以上の値は、管理および治療に対する反応性の予測において重要な意味を持つ。 例えば、診断時にCA19-9が1,000 U/ml以上の患者は、切除不能である可能性が高い(40)。 大規模な第3相膵臓がん臨床試験におけるバイオマーカー解析では、CA19-9が90％以上低下すると生存率の上昇に相関することが示された（41-43）。 Reniらによる予後予測研究では、進行膵臓病におけるCA19-9の基礎値が生存率と相関することが示された（44、45）。 治療に対する反応としてのCA19-9ナディアのアウトカム解析は、全生存に影響を与え、CA19-9の増減が＜2936＞50％、50〜89％の減少、89％以上の減少でそれぞれ6.5、10、16.7ヵ月の生存期間を示した。 さらに、より最近の研究では、8週間までのCA19-9の減少は、放射線反応と比較して生存をより予測する可能性があることも示唆されており、信頼できる腫瘍マーカー測定は患者管理における重要な手段となっている(41)。

膵臓がんや胆道がんのモニタリングに有用であるにもかかわらず、胆石症、急性・慢性膵炎、憩室炎、橋本甲状腺炎などの良性の炎症性疾患で過剰発現していること。 関節リウマチや、閉塞性黄疸、卵巣嚢腫、心不全などの非炎症性疾患では、10〜30％という高い偽陽性率となり、これらの疾患を持つ患者の転移性疾患における有用性が制限される可能性がある（46）。 CA19-9の他の限界として、合成にフコシルトランスフェラーゼに依存することが挙げられる。この酵素は人口の5％までに存在せず、ヒト血液型ルイス抗原の合成にも必要とされる酵素である。 その結果、ルイス・ヌル血液型の患者においてCA19-9を測定すると偽陰性になる可能性があり、その有用性はさらに制限される(47)。 腫瘍マーカーCA72-4は、1980年代初頭にJeffrey Schlom博士によって、ヒト転移性乳癌細胞の膜濃縮画分を免疫したマウスが産生する抗体と反応する新規抗原として最初に報告された(5)。 1980年代後半にモノクローナル抗体検査が進歩し、CA72-4のさらなる検出と特徴づけを容易にする新しい同定法の開発が続けられた（48）。 初期の研究では、大腸癌患者の40％、胃癌患者の42.6％の血清中にCA72-4の上昇が認められ、その上昇は病期の進行と有意な相関があった（12, 49）。 さらに、CEAが検出されない大腸癌患者の約50％は、実際にはCA72-4が陽性であることが判明した。 術後、血中CEAの上昇を認めない患者を対象とした縦断的研究により、再発の臨床症状が現れる前にCA72-4が早期に上昇することが示された(50)。 1994年、Massachusetts General Hospitalの研究者たちは、CA72-4の有用性をさらに明らかにするために、CA72-4が良性および悪性の膵嚢胞性病変で異なる発現を示すことを示した(51)。 未特定の膵嚢胞患者19名のうち、体液吸引により、嚢胞腺癌患者5名全員において嚢胞内CA72-4レベルが上昇し、平均CA72-4レベルが10,000U/ml以上であったのに対し、偽嚢胞患者では3.8U/ml、tue漿膜嚢胞腺腫では＜2936＞3U/ml、良性粘液性嚢胞新生物では44.2U/mlであった。 膵嚢胞液中のCA72-4は、粘液性嚢胞腺癌と偽嚢胞の鑑別のための有望な新マーカーと考えられ、CA72-4レベルが中間の場合、良性の粘液性嚢胞新生物の存在が示唆された(51)。 より最近では、胃癌患者の術前評価で、血清CA72-4値とリンパ節転移の有無に相関があり、腹腔液の上昇はT期とN期の両方に対応することが示され（52）、（53）特定の消化器悪性腫瘍の病期決定に有用であることが示唆された（5302）

CA72-4の進行病期のモニタリングに有用であるとするこれらの初期の研究にもかかわらず、米国ではCA72-4の検査が広く採用されてはいない。 日本人および東アジア人の消化器系悪性腫瘍患者を対象に，CA72-4とCEAおよびCA19-9を併用した研究が行われ，特異度を損なわずに最大74％の感度で有用な疾患相関が示された（54）。 CA72-4は、肺癌（36％）、卵巣癌（24％、このうち半数以上はIV期）、大腸癌（40％）など多臓器癌患者でも検出可能であった（50）。 大腸がん、胃がんでは40％、卵巣がんでは50％の感度があり、全体の特異度は95％以上と報告されている(55)。 さらに、術前の血清腫瘍バイオマーカー測定を組み合わせた数理モデルにより、早期卵巣癌の検出における感度と特異度がさらに上昇し、卵巣癌患者における複数のバイオマーカーの組み合わせ解析の臨床的価値が示されました(56)。 また、CA72-4の測定は、疾患負荷と良好な相関を示し、疾患の再発を予測することができる（50）。

本研究では、外来検査室や病院環境で使用できるELISAベースの方法を採用し、種々の悪性腫瘍患者のCA72-4を信頼性高く測定することが可能となった。 CA72-4の検出には，現在すでにいくつかのELISAベースのアッセイが販売され，活発に臨床使用されているが，北米以外の国では承認を得ているに過ぎない。 本研究は、北米の集団における様々な消化器および婦人科悪性腫瘍（特に膵臓および卵巣由来）の疾患モニタリングおよび監視におけるCA72-4の使用と役割の可能性を支持するものである。 膵臓癌におけるCA72-4の陽性率は，CC-49抗体ELISA法を用いて，検出カットオフ値0.8U/mlで，FDA承認のCA19-9と同等，それぞれ82％対85％であることが判明した． 既報の研究と同様に検出閾値を4 U/mlに上げると，陽性率は58％に低下した． CA72-4は進行した卵巣悪性腫瘍患者の約64％で上昇しており、同じ集団におけるCA125の既存の陽性率約80％を裏付けている。

臨床転帰と治療への反応におけるCA19-9との一致の具体例を60歳の転移性すい臓がん患者で説明する。 この患者は，当初CA19-9とCA72-4の両値の低下を示し，これは全身化学療法開始後の臨床的および放射線学的な反応と相関していた。 両バイオマーカーは約6ヶ月間安定していたが、その後CA72-4（0.8 U/mlから4.6 U/ml）とCA19-9（177 U/mlから1734 U/ml）の増加が検出され、病勢が進行したことが示された。 両バイオマーカーの継続的な上昇が認められ、死亡時のCA72-4とCA19-9の値はそれぞれベースライン値の15倍と30倍でピークに達した。 本研究での臨床結果は治験責任医師の評価に基づいているが，今後，RECIST基準や健康関連QOLのような標準化された指標を用いた研究により，より正確な結果が得られる可能性がある

CA72-4の有用性を示すもう一つの例は，CA19-9を発現しない膵癌患者である． これは、67歳の広範な転移性膵臓癌で、巨大な腫瘍負荷にもかかわらずCA19-9が正常値であった例が例証されている。 この患者は、臨床経過を通じてCA19-9の正常値を維持し続け、CA72-4の値と相関があった。 興味深いことに、彼女は血液型A陽性であった。この血液型の患者では、CA19-9の産生およびルイス抗原の合成に必要なフコシル化が影響を受けていないことが知られているため、予想外の所見であった。 この例として、進行膵臓癌で胆道閉塞を起こし、来院時にCA19-9が著明に上昇した患者がいる。 この患者は胆道ステント留置と化学療法を受け、その結果CA19-9が低下した。 3ヵ月後，CA72-4の急激な上昇（2 U/mlから14.53 U/ml）が認められた． 腹部画像診断の結果、ステントの移動により胆道閉塞が再発し、ステント交換を余儀なくされた。 CA72-4は減少し、正常値を維持した。 興味深いことに、この患者のCA19-9値は影響を受けず、胆道閉塞の設定下で低下し続け、胆道閉塞を起こしやすい患者におけるCA19-9とCA72-4の組み合わせ検査の重要性と可能性を補強するものであった。

結論として、この前向き研究を通じて、腫瘍マーカーCA72-4のレベルは、消化器・婦人科由来の異なる転移性癌で異なり、膵臓癌、卵巣癌、大腸癌で最も高い陽性率が確認されたことを証明した。 この多年にわたる研究は、限られたサンプル数にもかかわらず、CA72-4が疾患活動性と意味のある相関を持ち、様々な消化器および婦人科悪性腫瘍のモニタリングにおいて、従来のバイオマーカーの補助として有用となる可能性を示している

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