Clinical Research in Urology

INTRODUCTION

間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（IC/BPS）は国、人種、診断基準によって大きく異なり、世界全体の有病率は 0.1-2% だが女性が 5：1 と多く、男性より多く発症していると言われています。 IC/BPS は、尿路感染症がないのに尿意切迫感や頻尿などの下部尿路症状とともに、排尿により頻 繁に、あるいは典型的に軽減する膀胱部や骨盤下部の痛みや不快感を特徴とする、未だ病因不明の疾患である 。 現在、根治的な治療法はないため、IC/BPSの管理における治療の原則は、症状を和らげ、生活の質を向上させることです。 三環系抗うつ薬であるamitriptylineは、IC/BPSの古典的治療法であり、50-60%の有効性が証明されており、持続的高用量（少なくとも1日50mg）でより高い有効率（最大77%）となる … 今回、IC/BPS患者における低用量アミトリプチリン（25 mg）投与の症状に対する有効性と安全性を報告する。

PATIENTS AND METHODS

2015年9月から2016年12月の間に、102人の患者がIC/BPSと診断された。 すべての患者は、1つの機関（Soochow大学第一付属病院）のみでO’Leary-Sant Symptom Indexと全身麻酔下の膀胱鏡検査を通じてIC/BPSのAUAガイドラインの基準を満たした 。 この研究は、リスクが少なく非侵襲的であるため、倫理委員会から承認されたオープンラベル研究に採用された。 IC/BPS患者は全員、低用量amitriptyline（25mg、就寝前投与）で12週間治療された。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、アミトリプチリン、ガバペンチン、抗コリン薬の摂取歴または現在の摂取は、試験登録の除外基準とされた。
治療反応者を識別するために、アミトリプチリン治療前の全体的なベースライン症状に対する試験終了時の患者報告のグローバル反応評価（GRA）が使用された。 GRAは、全体的な幸福感を評価する7点中心の尺度である。 7点とは、著明な悪化、中程度の悪化、やや悪化、変化なし、やや改善、中程度改善、著明に改善である。 最後の3つのカテゴリのいずれかを報告した患者を治療反応者と定義した。 さらに、有効性の評価として、患者が報告した痛みと切迫感の症状（100mmVisual analog scale）、機能的膀胱容量と回数の変化（24時間頻度-容量チャート、3日間）を評価した。 さらに、O’Leary-Sant IC症状指数（ICSI）および問題指数（ICPI）のベースラインからの変化も評価項目とした。 これらの治療によるIC/BPS関連症状の変化はすべて、治療前、amitriptyline治療後4週間と12週間で評価された。
結果の解析には、Wilcoxon符号順位検定、Kruskal-Wallis検定などの異なる統計方法（SPSS ver.13.0, SPSS Inc. アミトリプチリン投与後12週目に89名の患者さんのデータが得られた。 症状緩和のために必要なamitriptyline投与量の増加（25 mg/d以上）（10例），薬剤の副作用を恐れて本研究から離脱（3例）したため，13例が本研究から除外された。 対象症例は、男性8例、女性81例であった。 年齢層は25歳から83歳で、平均年齢は61.9歳であった。 全例がIC/BPS関連症状を呈し、スーチョウ大学第一付属病院泌尿器科を受診するまでの平均期間は51.8カ月であった。 アミトリプチリンの低用量（25 mg）投与により、66.3％の患者で全奏効が認められた。
Table 1

治療前に行ったICSI、ICPI、24h frequency、VASでは12と高得点を示したが、治療後に行ったICPI、24h frequency、VASでは12となり、治療前に行ったICPI、24h frequency、VASでは12となり、治療前に行ったICPI、24h frequencyでは12となり、治療前に行ったVASでは12となった。それぞれ、12.78、9.68、24.20、5.27と高得点を示した。 治療前と治療後4週，12週の値を比較すると（ベースライン対4週，ベースライン対12週），改善率は以下の通りであった。 ICSI：38.42%-49.61%, ICPI：45.04%-53.20%, 24 時間頻度：45.54%-50.83%, VAS：41.18%-70.01%, 機能的膀胱容量：+138.6 ml-+121.65 ml, と全ての項目で統計的に有意差（P 0.0） が見られた。05）。
ICSIの構成要素である切迫感、切迫性尿失禁、頻尿、夜間頻尿、膀胱痛のスコアを治療前後で比較したところ、切迫感、切迫性尿失禁、頻尿、夜間頻尿、膀胱痛のスコアは、治療前と治療後の両方で有意差が認められた。 ICSIについては、治療前と治療4週後、12週後の結果を比較したところ、切迫感、切迫性尿失禁、頻尿、夜間頻尿が統計的に有意に改善された。 と膀胱痛（P
Table 2

大部分の患者（89人中72人、80.90%）に1つ以上の副作用が認められたが、その程度は軽度または中等度であった。 アミトリプチリン群で最も多く報告された副作用は口渇であった（66.30%）。 グレード3以上の副作用は報告されなかった。 また、治療を中止するほどの重篤な副作用は認められませんでした。

表3

DISCUSSION 三環系抗うつ薬アミトリプチリンによるIC患者の治療に関する最初の研究が報告されて以来、30年が経過している。 これまでのところ，アミトリプチリンは，ICデータベースの患者集団の中で，ICに対して最も頻繁に処方される経口薬となっている。 また、現在のガイドラインでは、一部の患者に効果が期待できる第二選択薬として、アミトリプチリンの経口投与が推奨されている . アミトリプチリンは、アセチルコリン受容体の遮断、放出されたセロトニンやノルエピネフリンの再取り込み阻害、ヒスタミンH1受容体の遮断を介して作用する ……。 いくつかの研究で、IC/BPSの治療におけるamitriptylineの有益な効果が証明されている。 二重盲検プラセボ対照試験では、1日50mg以上の用量が達成された患者のサブセットにおいて、amitriptyline群で有意に高い反応率が観察された（66％ vs プラセボ群47％；P = 0.01） van Ophoven et al. 彼らは、amitriptylineの4ヶ月間の投与がICの治療に安全かつ有効であると報告し、前向きプラセボ対照試験を行い、amitriptylineは平均症状スコア、疼痛および切迫感を有意に改善したが、頻度と機能的膀胱容量は改善したが有意ではなかったと報告している . 本研究では、IC/BPSの治療において、amitriptylineの低用量（25 mg/d）投与で66.3％の奏効率を示したが、このような低用量における他の研究より高い。おそらくこれは、研究対象者全員に対してamitriptyline投与前に行った全身麻酔下の膀胱鏡検査で膀胱拡張したためである。 疼痛、切迫感、頻尿などの膀胱症状を呈する難治性の症候群であり、特定の根本的な原因がない。 正常な膀胱は、十分な尿量を蓄えた後、痛みのない尿意を催し、最終的にほぼ完全に排泄されることはよく知られている。 この複雑な能力は、IC患者では著しく損なわれているが、下部尿路の交感神経、副交感神経および体性制御を含む高度な反射機構の活性化と維持に基づいている。 脊髄および脊髄上部のニューロン経路は、末梢、脊髄レベル、および脊髄上部の調節部位におけるニューロンの活性化および／または抑制によって調節される。 セロトニン作動性（5-ヒドロキシトリプタミン）経路と受容体機構は、この神経回路網において重要な役割を担っている。 よく知られた5-HT再取り込み阻害剤であるアミトリプチリンなどのセロトニン作動性薬物の作用機序は、この神経細胞ネットワークを調節し、IC/BPS患者の膀胱機能障害に改善効果をもたらすものである … アミトリプチリンの一般的な鎮痛作用、特にICに対する鎮痛作用のメカニズムは完全には理解されていない。 機能的研究および臨床的観察から得られたデータを総合すると、アミトリプチリンによる5-HT受容体の活性化は、膀胱からの痛みや切迫感を伝え、調節する求心性および求心性の神経経路の薬理学的神経調節として作用すると考えられる … アミトリプチリン1日25mgを4週間投与したところ、切迫感、膀胱機能、日中頻尿、夜間頻尿が有意に改善し、その治療効果は投与終了後12週まで維持された。 また、他の多くの研究でも、日中頻尿、切迫感、性交疼痛症、その他の膀胱貯蔵機能障害症候群に対するamitriptylineの有益な効果が報告されている …膀胱貯蔵機能障害症候群の治療法として、amitriptylineの1日25mgの投与が有効であることが示された。 しかし、高用量（1日25mg以上、データ示さず）を維持した被験者では、GRA反応率の有意な改善は認められなかった。

ガバペンチン、アミトリプチリン、NSAIDsの有用性に関する報告もあるが、単一薬剤で患者の痛みを有効にコントロール、治療することには限界がある。 三環系抗うつ薬は、様々な疼痛症候群の治療に用いられ、疼痛耐性の増加、正常な睡眠の回復、うつ症状の減少などの効果をもたらす。痛みの根底にある神経メカニズムを直接抑制することにより、あるいは痛みを受容できない、痛みを経験できないことにより生じるうつ症状を緩和することにより、慢性疼痛に有効であると考えられる。 末梢神経細胞の活性化や抑制を制御したり、脊椎や脊髄上部の神経細胞の抑制経路や刺激経路を調節する。 このようなメカニズムは、アセチルコリン、ヒスタミン、H1受容体を抑制し、放出されたセロトニンやノルエピネフリンの再取込みを阻害することにより、疼痛症状を緩和させる 。 本研究では，治療前と治療後 4 週間および 12 週間の値を比較すると，ICSI，ICPI，頻度，VAS は統計的に有意な改善を示していた．
ICSI、ICPIスコアの低下は、アミトリプチリン低用量投与で有意に大きく、副作用では口渇（66.30%）が最も頻度の高いものであった。 副作用の程度は軽度から中等度であったため，全例がamitriptylineの全投与期間を通じて1日25 mgでの投与を達成・維持することができた。 結論として，IC/BPSにおける低用量amitriptyline療法は，投与4週後および12週後に膀胱痛および膀胱蓄積症状の明確な減少を示し，12週目の治療では疼痛管理にもさらなる効果が認められた。 また、副作用の忍容性も良好であった。

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