Columbia University Irving Medical Center

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ALCL map
ALK-negative anaplastic large cell lymphomaに見られる変異のマップを掲載したもの。 詳しくは下記のアニメーションをご覧ください。 (出典: Dr. Rabadan)

非ホジキンリンパ腫（NHL）の中でも特に侵攻性の高いALK陰性未分化大細胞リンパ腫（ALCL）患者のゲノムを初めて系統的に調べた結果、この病気の多くのケースがJAK/STAT3細胞シグナル伝達経路の変化によって駆動されていることが明らかになりました。 また、ヒト由来のALCL腫瘍を移植したマウスを用いて、この経路を標的とする化合物によって疾患が抑制されることを実証し、より効果的な治療法が近いうちに開発される可能性があるとの期待を高めています。 この研究は、コロンビア大学メディカルセンター（CUMC）とワイルコーネル・メディカルカレッジの研究者が主導し、本日、Cancer Cell誌オンライン版に掲載されました。 しかし、かなりの割合の症例を動かす変異がわかった今、ALK陰性ALCLの治療に対する新しい個別化されたゲノムアプローチを思い描くことができます」と、共同研究リーダーのコロンビア大学システム生物学および生物医学情報学准教授、Raul Rabadan博士は述べています。 もう1人の共同研究リーダーは、ワイルコーネル医科大学のGiorgio Inghirami医学博士です。

Genetic map of ALCL
アニメーション: ALCLの遺伝子地図。 クリックすると拡大します。 (Credit: Columbia University Medical Center).

NHLは毎年約7万例が診断され、ALCLはその約3％を占めます。 全身性ALCL（複数の部位に転移した疾患）患者は、細胞がALK（未分化リンパ腫キナーゼ）タンパク質の異常型を発現しているかどうかにより、2つのグループに分けられます。 ALK陽性リンパ腫は化学療法によく反応する傾向があり、長期無病生存率は70％以上とされています。 これらのリンパ腫は、2つの遺伝子の融合により、第3の遺伝子であるSTAT3を活性化させる異常なタンパク質が生成されることが知られています。 ALK陰性リンパ腫の患者さんの予後は悪く、長期生存率は50％未満です。 Rabadan博士と彼の同僚は、ALCLの遺伝学についてより詳しく知るために、ALCL患者155人と対照者（他のリンパ腫の患者）74人のエクソーム（ゲノムのタンパク質コード化部分）と腫瘍細胞のRNAの配列を決定しました。 その結果、ALK陰性ALCL患者88人のうち約20％に、JAK1またはSTAT3のいずれかに変異があることが判明した。 JAK1またはSTAT3の変異は、細胞外から細胞核内の遺伝子に化学シグナルを伝達するJAK/STAT3シグナル伝達経路の異常な活性化を引き起こす可能性があるため、JAK1またはSTAT3の変異は、細胞核内の遺伝子に化学シグナルを伝達するJAK/STAT3シグナル伝達経路の異常な活性化を引き起こします。 この経路の過剰活性化は、さまざまな形態のがんに関与している。

研究者はまた、いくつかの新しい遺伝子融合が存在し、そのいくつかはJAK/STAT3経路を活性化するように見えた。 これらの遺伝子融合がある患者にはJAK1やSTAT3変異がなかったことから、融合はALK陰性ALCLの独立した原因であることが示唆された。

JAK1やSTAT3変異がALK陰性ALCLの原因となりうるかを確認するために、研究者らは正常ヒト細胞においてこれらの変異を誘発させた。

最後に、研究者らは、ALK陰性ALCL患者由来の腫瘍を移植したマウスでJAK/STAT3経路阻害剤をテストしました。 腫瘍の成長は、コントロールと比較して有意に抑制された。 「今回の結果は、JAK/STAT3経路を標的とする薬剤が、ALCL患者のサブセットにおいて有効な治療戦略となることを示しています」と、Rabadan博士は述べています。 「JAK/STAT3阻害剤のいくつかは乾癬や関節リウマチの治療薬としてFDAから承認されており、さらにいくつかの薬剤が現在臨床試験中です。 これらは、私たちの研究で明らかになった遺伝子プロファイルと一致する患者さんでテストされる可能性があります」

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