Cutaneous allodynia as a predictor of migraine chronification

Abstract

Cutaneous allodynia is a common feature accompanying migraine attacks and consider a clinical marker for central sensitization. 我々は縦断的研究において，片頭痛患者におけるアロディニアが片頭痛日数の増加の予測因子であるかどうかを調査したいと考えた。 ウェブ上で十分に定義された片頭痛患者3029人（86％女性，平均年齢42.8±11.4歳，61％が前兆のない片頭痛）を対象とした。 片頭痛の特徴（アロディニアを含む），うつ病，人口統計学的因子に関するアンケートを適用した。 片頭痛の日数は2回測定した。 多変量回帰モデルを用い、アロディニアと片頭痛発作または片頭痛日数の関係に関与する他の因子について補正し、特にうつ病に焦点を当てた。 対象となった全片頭痛患者2331人のうち、1624人（70％）がアロディニアを有していた。 生涯抑うつ状態はアロディニアの独立した危険因子であり（オッズ比1.52，95％信頼区間1.26-1.84），女性性，発症時低年齢，片頭痛発作頻度の多さも同様であった． 縦断的データ（追跡期間＜6271＞6ヶ月の片頭痛患者）の解析では、既知の危険因子（発症時低年齢、ベースラインの片頭痛日数が多い、うつ病）とは別に、平均追跡期間93±30週（中央値103週、範囲26～160週）における片頭痛日数増加の独立した予測因子としてアロディニアが挙げられました。

はじめに

皮膚アロディニアは，正常皮膚への非侵害性刺激に対する疼痛知覚であり，片頭痛発作に伴う一般的な特徴である。 片頭痛患者は、発作時に髪をとかす、シャワーを浴びる、眼窩周囲の皮膚に触れる、髭を剃る、イヤリングをつけるなど、日常的によく行う動作に対して皮膚の感度が上昇する（Bigalら、2008；Liptonら、2008）。 片頭痛患者におけるアロディニアの有病率は、50～80%である(Lovati et al., 2009)。

3つの異なる形態のアロディニアが報告されている: 熱的、静的、動的機械的アロディニア (Young et al., 2005)。 さらに、頭蓋内アロディニアと頭蓋外アロディニアの区別が可能である。 アロディニアは、硬膜と眼窩周囲の皮膚からの収束入力を受ける三叉神経尾状核の侵害受容ニューロンの感作のマーカーである (Burstein et al., 2000)。 片頭痛発作時には、持続する痛みによって髄膜血管周囲痛線維が活性化され、三叉神経細胞の中枢感作が誘発される。 この感作の結果、眼窩周囲の皮膚への非侵害性刺激が痛みとして知覚される。 アロディニアは、急性頭痛の薬物治療の成功率の指標であり、アロディニアと中枢性感作が確立する前に薬を服用すれば、片頭痛患者の無痛化の成功率は劇的に上昇するからです（Burstein et al.）。

片頭痛発作時にアロディニアの可能性を高める要因として、女性の性別、高体重指数、低発症年齢、高頻度の発作などの頭痛特異的特徴、うつ病や不安症との併存が報告されています (Mathew et al., 2004; Lovati et al., 2007; Bigal et al., 2008; Lipton et al., 2008; Kalita et al., 2009; Tietjen et al., 2009)． 片頭痛とうつ病の併存については多くの証拠があり、片頭痛の慢性化、うつ病、薬の過剰使用との関連が示唆されている(Radat et al., 1999; Mercante et al., 2005; Bigal and Lipton, 2006)。 アロディニアがこれらの関連に関与している可能性があるため（Ashina et al.、2012）、我々は、片頭痛患者の大規模な定義されたウェブベース集団において、アロディニア、うつ病、片頭痛総日数の間の具体的関係を評価した。 本研究は、アロディニアが(i)片頭痛の慢性化（月あたりの平均片頭痛日数の増加）、(ii)急性頭痛薬の過剰使用の独立した予測因子であるかどうかを評価した最初の研究である。 参加者は，国際頭痛分類（ICHD-II）の基準による前兆のある，またはない片頭痛を持つ18歳から74歳のオランダ人成人である。 LUMINAの研究対象者は、片頭痛患者の研究参加を呼びかける専用の全国的なウェブサイトを通じて募集されました。 また、当院の頭痛専門クリニックに通院中の患者さんにも調査への参加を呼びかけました。 ただし、このグループはLUMINA調査対象者全体の3.5%に過ぎません。 ウェブサイト上で、患者は以前に検証されたスクリーニング質問票（Launerら、1999）に記入するよう求められた。 まず、スクリーニング基準を満たした患者には、ICHD-II基準（国際頭痛学会頭痛分類委員会、2004；Van Oosterhoutら、2011）に基づく、ウェブベースの拡張片頭痛アンケートが送られた。 この質問票は、以前に、拡張片頭痛質問票を記入した患者1038人を対象に半構造化電話インタビューを行うことで検証されている（van Oosterhout et al.、2011年）。 この質問票の特異度は0.95であった。 拡張問診票には、片頭痛を正確に診断するために必要な質問に加え、人口統計学的因子、急性および予防的頭痛薬の使用、片頭痛発作頻度と片頭痛日数、アロディニアに関する項目も含まれていた。

次に、該当するすべての片頭痛患者（n = 3029）を選び、（生涯）うつ病の症状に関するウェブベースのアンケートを実施した。 このうつ病の質問票は、Hospital Anxiety and Depression Scale (Bjelland et al., 2002) と Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale (Radloff, 1977) 、さらに生涯うつ病に関する質問として、「うつ病に処方されていた抗うつ剤を使ったことがあるか」「うつ病と診断されたことがあるか」などで構成された。

第三に、片頭痛日数（1ヶ月の片頭痛日数と定義）と薬の使用に関する追跡調査の詳細について、参加者の大部分にアンケートが送られた。 これにより，片頭痛日数に関する縦断的な分析が可能となった。 人口統計学的要因に関する質問もこのアンケートの一部であった。 片頭痛日数の経時的解析では，追跡期間が6か月未満の参加者（平均93±30週間，中央値103週間，範囲26-160週間）のみが選ばれている。 781＞＜3574＞測定法＜9675＞＜8318＞拡張片頭痛質問票には，皮膚アロディニアの症状に関する12項目の質問票が含まれていた。 これらの12項目は、有効なアロディニア症状チェックリスト（Liptonら、2008）の項目と類似していた。 皮膚アロディニアは、連続変数として測定され、各患者の12項目のアロディニアすべてのスコアをカウントアップした。 次に、この連続尺度に基づき、Allodynia Symptom Checklist (Lipton et al., 2008)と一致するように、皮膚アロディニアを2つのカテゴリーに分類した。 片頭痛患者は、2つ以上の皮膚アロディニア項目で「はい」と答えた場合、アロディニックであるとスコア化された。 12の項目が既知の皮膚アロディニアのサブグループ（熱、静的機械、動的機械）に当てはまるかどうかを判断するために、探索的クラスター分析が行われた。 その結果、(i)枕に頭を乗せる、熱にさらされる、寒さにさらされる（熱的アロディニア）、(ii)シャワーを浴びる、顔を剃る、髪をとかす（動的メカニックアロディニア）、(iii)コンタクトレンズをつける、眼鏡をかける、ポニーテール、きつい衣服を着る、ピアスをつける、ネックレスをつける（静的メカニックアロディニア）、という予想通りのクラスタ化がみられた。 このことから，Allodynia Symptom Checklistを応用した質問票が皮膚アロディニアの構成要素をよくカバーしていることが確認された。

生涯抑うつ度は二項変数として測定された。 我々は，有効なカットオフスコア（Bjelland et al: 生涯抑うつ状態＝病院不安抑うつ尺度≧8または疫学的研究抑うつ尺度≧16または抗うつ薬の使用（抑うつ状態を示す）または診断抑うつ状態。 Hospital Anxiety and Depression Scale（うつ病サブスケール）とCentre for Epidemiologic Studies Depression Scaleの質問項目は過去2週間のみであるが、抗うつ薬使用とうつ病診断に関する質問を追加することにより、生涯のうつ状態を確実に測定することを目指した。 無作為に選んだ102人の患者のサブセットで、電話によるComposite International Diagnostic Interview（WHO, 1997）を行ってうつ病診断を検証したところ、感度が78％、特異度が64％であった。

ベースライン時に、片頭痛発作回数と片頭痛日数の2通りの方法で、片頭痛頻度を測定した。 両者とも，「年間1～2回」から「年間＜6271＞54回」までの5つの頻度クラスを使用した。 追跡調査では，片頭痛の日数のみを連続変数として評価した。 これには2つの理由がある。 (i) 慢性片頭痛の定義は，頭痛15日以上，片頭痛8日以上というカットオフ値で任意である (Lipton et al., 2013); および (ii) 統計的検出力のため (連続した結果測定を使用すると検出力が高まる)である。 追跡期間中の片頭痛日数の変化を評価するため，各ブラケットについて片頭痛日数の平均値（すなわち，年間1～2日→年間1.5日）を用いて，ベースライン時の頻度クラスを連続変数に変換した。 これを追跡調査時の片頭痛日数から差し引き、1ヶ月あたりの片頭痛日数の変化に関する連続変数とした。

追跡測定では，過去3か月間にトリプタンなどの急性片頭痛薬，単純鎮痛薬や非ステロイド性抗炎症薬などの鎮痛剤を頭痛のために服用した日数を記入してもらった。

データ解析と統計

ベースラインの特徴は平均±標準偏差（SD）またはパーセントで報告された。 群間の平均値の差は独立標本t検定で検定した。 割合の差はχ2検定で検定した。 多変量ロジスティック回帰モデルを用いて、皮膚アロディニアと以下の決定要因との関連を検定した：性別、年齢、肥満度、片頭痛発症時年齢、片頭痛サブタイプ、予防薬の使用、片頭痛発作頻度（カテゴリー）およびうつ病。 補足として、片頭痛の持続時間を発症年齢の代用とした解析も行った。 結果はオッズ比（OR）、95％信頼区間（CI）、対応するP値で報告された。 片頭痛発作頻度との関連が、予防薬を使用している患者と使用していない患者で異なるかどうかを調べるために、片頭痛発作頻度と予防薬の間の交互作用を追加した。

追跡調査時の片頭痛日数と投薬日数の決定要因を、単変量および多変量線形回帰モデルを用いて検討した。 片頭痛日数の分布は左偏であることが予想されるため，モデル内の残差の偏った分布を防ぐために，この指標を対数変換して使用した。 片頭痛日数の変化の決定因子は、多変量線形回帰モデルを用いて調査された。 すべてのモデルに、以下の共変数を含めた：性別、年齢、肥満度、片頭痛発症年齢、アロディニア、片頭痛サブタイプ、予防薬の使用、ベースラインの片頭痛日数（カテゴリー）、うつ病、フォローアップの時間。 補足的な解析として、片頭痛の期間を発症年齢の代わりとした解析が行われた。 結果は対数変換した回帰係数と95％信頼区間，標準化回帰係数（β），対応するP値として報告された。 すべての統計解析はSPSS 17.0（SPSS inc）を用いて行った。

Results

全体の研究の流れを図1、図2に示す。 うつ病質問票を送付した片頭痛患者3029人のうち、一次解析に適したのは2331人（77.0％）であった。 片頭痛患者の参加者（n＝2331）と非参加者（n＝698）は，やや高齢（42.8歳 vs 39.6歳，P＜7768＞0.001）であったが，性別や片頭痛サブタイプに有意差はなかった。 合計1992人（65.8％）の片頭痛患者が、二次解析に適していた。 参加患者（n = 1992）と非参加患者（n = 1037）は、やはりわずかに年齢が高かった（43.0歳対40.4歳、P < 0.001）が、性別や片頭痛のサブタイプに有意な差はなかった。 表1は、一次解析に適したサンプルのすべてのベースライン特性を、皮膚アロディニアの有無で分けて表示したものである。 1,624人の片頭痛患者（69.7％）が、片頭痛発作の際に皮膚アロディニアを患っていた。

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