Eraxis
- CLINICAL PHARMACOLOGY
- Mechanism Of Action
- 薬物動態
- 一般的な薬物動態特性
- 分布
- 代謝
- 排泄
- 特定集団
- 真菌感染症患者
- Gender
- 老人
- Race
- HIV Status
- Hepatic Insufficiency
- 腎不全
- Drug Interactions
- シクロスポリン（CYP3A4基質）
- ボリコナゾール（CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4阻害剤及び基質）
- タクロリムス（CYP3A4基質）
- TACROIMUS（CYP3A4 substrate） TACROIMUS (TACORA)（2005 リファンピン（強力なCYP450誘導剤）
- 耐性
- 抗菌活性
- 感受性試験
- Animal Toxicology And/Or Pharmacology
- 臨床試験
- カンジダ症（腹腔内膿瘍、腹膜炎）
- 食道カンジダ症
CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Anidulafungin は、抗真菌薬であります。
薬物動態
一般的な薬物動態特性
健常人、特殊集団および患者における静脈内投与後のアニデュラファンギンの薬物動態の特徴が明らかにされています。 表4に示すように，アニデュラファンギンの全身曝露量は用量比例的であり，被験者間の変動は小さい（変動係数＜9256＞25％）。 定常状態はローディング用量（1日維持用量の2倍）投与後の初日に達成され、定常状態における推定血漿中蓄積係数は約2であった。
表4: 健康成人におけるアニデュラファンギンの1日1回10日間静脈内投与時の平均（%CV）定常状態薬物動態パラメータ
| PK Parameter* | Anidulafungin IV Dosing Regimen (LD/MD.), mg)† | |||||||
| 70/35,§ (N=6) |
200/100 (N=10) |
260/130§，¶ (N=10) |
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| Cmax，秒 | 3.55 (13.2) | 8.6 (16.2) | 10.9 (11.7) | |||||
| AUCss | 42.3 (14.5) | 111.8 (24.9) | 168.0 (168.8) | |||||
| CL | 0.84 (13.5) | 0.94 (24.0) | 0.78 (11.3) | |||||
| t½ | 43.0 (10.8) | 0.9 (10.0) | 0.9 (10.8) | 0.0 (10.0) | 0.0 (11.0)2 (17.7) | 52.0 (11.7) | 50.3 (9.7) | |
| Cmaxss = 定常ピーク濃度 AUCss = 定常濃度下面積 vs. 定常濃度下面積 |
43. time curve CL = clearance t ½ = 末端排泄半減期 *パラメータは別々の試験から得られたものです †LD/MD。 load dose/maintenance dose once daily ‡Data were collected on Day 7 §Safety and efficacy of these doses are not established ¶See OVERDOSAGE |
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anidulafungin’s clearは約1L/h、最終消失半減期は40~50hであり、annidulafungin’は、anoidulafungin’ is a level levelである。
分布
静脈内投与時のアニデュラファンギンの薬物動態は、分布半減期が短く（0.5～1時間）、分布量は30～50Lと体液量とほぼ同じであることが特徴である。 アニデュラファンギンはヒト血漿蛋白と広範に結合する（5726>99%）
代謝
アニデュラファンギンの肝代謝は観察されていない。 アニデュラファンギンはチトクロームP450（CYP450）アイソザイムの臨床的に関連性のある基質、誘導物質、阻害物質ではありません。 3095>
アニデュラファンギンは、生理的温度およびpHでゆっくりと化学分解を受け、抗真菌活性を欠く開環ペプチドとなります。 アニデュラファンギンのin vitro分解半減期は、生理的条件下で約24時間である。 3095>
排泄
単回投与臨床試験において、放射性標識（14C）アニデュラファンギンを健康な被験者に投与し、その結果、アニデュラファンギンの排泄が認められた。 投与量の約30％が9日間かけて糞中に排出され、そのうち無傷の薬物は10％未満であった。 尿中への排泄は投与量の1％未満であった。 アニデュラファンギンの濃度は投与6日後に定量下限値以下となった。 投与 8 週間後の血液、尿及び糞便中にはごく微量の薬剤由来放射能が検出された。
特定集団
真菌感染症患者
男性107名、女性118名を含む4つの臨床試験の集団薬物動態解析から、アニデュラファンギンの薬物動態パラメータは年齢、人種、代謝基質・阻害剤・誘導剤の併用薬の存在により影響を受けないことが示された。
真菌感染症患者におけるアニデュラファンギンの薬物動態は、健康な被験者で観察されたものと同様である。 維持量50mg/日または100mg/日（ローディング用量後）の静脈内投与後に母集団薬物動態モデリングを用いて推定されたアニデュラファンギンの薬物動態パラメータを表5に示す。
表5: 集団薬物動態モデリングを用いて推定した真菌感染症患者におけるアニデュラファンギンの静脈内投与後の平均（%CV）定常薬物動態パラメータ
| PK パラメータ* | Anidulafungin IV Dosing Regimen (LD/MD.), mg)† | ||
| 100/50 | 200/100 | ||
| Cmax、ss | 4.2 (22.4) | 7.2 (23.3) | |
| Cmin, ss | 1.6 (42.1) | 3.3 (41.8) | |
| AUCSS | 55.0 (22.4) | 3.2 (23.3) | |
| Cmin, ss (21.0)2（32.5） | 110.3（32.5） | ||
| CL | 1.0（33.5） | ||
| t½，β，‡ | 26.5（28.6） | AUCSS5） | |
| * 全てのパラメータは、1次排泄を伴う2コンパートメントモデルを用いた母集団モデルにより推定した。AUCss、Cmaxss、Cminss（定常状態のトラフ血漿濃度）は、個々のPKパラメータと推奨用量50および100 mg/日を投与する1 mg/分の点滴速度を使って推定した。 †LD/MD: loading dose/daily maintenance dose ‡ t½β is the predominant elimination half-life that features the majority of the concentration-½, β time profile |
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Gender
Dose adjustments are not required on gender based by gender. 健康な男女におけるアニデュラファンギンの血漿中濃度は同程度であった。 多剤投与試験において、薬物クリアランスは男性でわずかに速かった（約22%）
老人
老人患者に対する投与量調節は必要ない。 母集団薬物動態解析の結果、高齢者群（患者数≧65、クリアランス中央値=1.07 L/h）と非高齢者群（患者数<65、クリアランス中央値=1.22 L/h）でわずかに差があり、その範囲は類似していた。
Race
人種による用量調節は必要ない。 3095>
HIV Status
抗レトロウイルス療法の併用にかかわらず、HIVの状態による投与量の調整は必要ない。
Hepatic Insufficiency
アニデュラファンギンは、肝代謝されない。 Child-PughクラスA、BまたはCの肝不全を有する被験者でアニデュラファンギンの薬物動態を検討した。 肝不全の程度にかかわらず，アニデュラファンギンの濃度は増加しなかった。 Child-Pugh分類Cの肝不全患者では、AUCのわずかな減少が認められたものの、健常者で認められた母集団の推定値の範囲内であった。
腎不全
アニデュラファンギンは、腎クリアランスが無視できない。 軽度、中等度、高度または末期（透析依存性）の腎機能不全の被験者の臨床試験において、アニデュラファンギンの薬物動態は、腎機能が正常な被験者で観察されたものと同様であった。 また、アニデュラファンギンは透析不能であり、血液透析のタイミングを考慮することなく投与することができる。 ローディング用量（維持量の2倍）投与後，初日に定常状態に達し，CmaxおよびAUCssは用量に比例して増加した。 この集団における0.75および1.5 mg/kg/日の維持量投与後の濃度および曝露量は、それぞれ50および100 mg/日の維持量投与後の成人における濃度と同様であった（表6に示すとおりであった）。
表6：小児におけるアニデュラファンギンの1日1回静脈内投与時の平均（%CV）定常薬物動態パラメータ
| PK Parameter* | アニデュラファンギンの静脈内投与レジメン（LD/MD、 mg/kg）† | |||
| 1.アニデュラファンギンの静脈内投与レジメンは、0.75mg/kg、1.5mg/kg、1.5mg/kg、1.5mg/kg、1.5mg/kgの用量で投与され、維持量は成人の場合と同様であった。5/0.75 | 3.0/1.5 | |||
| 年齢層 ‡ | 2-11 years (N = 6) |
12-…17年 (N = 6) |
2-11年 (N = 6) |
12-17年 (N = 6) |
| Cmax.Cmax.Cmax.Cmax.Cmax.Cmax, ss | 3.32 (50.0) | 4.35 (22.5) | 7.57 (34.2) | 6.88 (24.3） |
| AUCss | 41.1（38.4） | 56.2（27.8） | 96.1（39.5） | 102.9（28.2） |
| * データは5日目 †LD/MDに収集しました。 loading dose/daily maintenance dose ‡Safety and effectiveness is not established in pediatric patients ≤16 years of age |
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Drug Interactions
In vitro studies shows anidulafungin is not metabolizing by human cytochrome P450 and by isolated human hepatocytes.In vivo studies that is a anidulafungin is not metabolized by human cytochrome P450 and the isolated human hepatocytes, また、臨床的に適切な濃度において、ヒトのCYPアイソフォーム（1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6および3A）の活性を著しく阻害することはない。 アニデュラファンギンと併用する可能性のある薬剤との臨床的な薬物相互作用は認められませんでした。
シクロスポリン（CYP3A4基質）
健康成人被験者12名にアニデュラファンギンを200mgロード用量（1～8日目）後に100mg/日維持用量、1.25mg/kgのシクロスポリンを1日2回（5～8日目）経口投与した試験において、アニデュラファンギンの定常状態のCはシクロスポリンにより有意に変化しなかったが、定常状態のAUCは22%増加した。 別のin vitro試験では、アニデュラファンギンはシクロスポリンの代謝に影響を与えないことが示された。
ボリコナゾール（CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4阻害剤及び基質）
健康な被験者17名にアニデュラファンギンの維持量100mg/日（200mg負荷投与後）、ボリコナゾール200mg/日（400mg負荷投与2回）及び両者を併用した試験では、定常状態のCmax及びAUCは共投与により有意差なく変化しなかった … 続きを読む
タクロリムス（CYP3A4基質）
健常者35名にタクロリムス5mg（1日目）、アニデュラファンギン100mg/日維持量（4～12日目）及び両者を併用（13日目）した試験で、共投与によりアニデュラファンギン及びタクロリムスのCmax及びAUCは有意に変動しなかった ………
TACROIMUS（CYP3A4 substrate） TACROIMUS (TACORA)（2005
リファンピン（強力なCYP450誘導剤）
アニデュラファンギンとリファンピンを併用投与した患者27名について、アニデュラファンギンの薬物動態を検討した結果、リファンピン併用投与では、アニデュラファンギンの薬物動態に変化は認められなかった。 母集団薬物動態解析の結果、リファンピンを投与しなかった患者のデータと比較すると、アニデュラファンギンの薬物動態はリファンピンとの併用により有意な変化は認められなかった。 母集団薬物動態解析の結果、アムホテリシンBを投与しなかった患者のデータと比較すると、アニデュラファンギンの薬物動態はアムホテリシンBとの併用により有意に変化しないことが示された。 アニデュラファンギンは、哺乳類ではなく真菌の細胞内に存在する酵素であるグルカン合成酵素を阻害します。
耐性
エキノキャンディン耐性は、グルカン合成酵素複合体のサブユニットをコードする遺伝子（FKS1およびFKS2）内の点変異によるものである。 これまで，アニデュラファンギンの感受性が低下したカンジダが分離されたとの報告があり，薬剤耐性化の可能性が示唆されている。 しかし、その臨床的意義は不明である。
抗菌活性
アニデュラファンギンは、in vitroおよび臨床感染において、以下の微生物のほとんどの分離株に対して活性があることが示されている：
Candida albicans
Candida glabrata
Candida parapsilosis
Candida tropicalis
以下のin vitroデータがあるが、その臨床的意義は不明である。 以下の
カンジダ属菌の分離株に対して、少なくとも90％がアニデュラファンギンの感受性ブレイクポイント以下のin vitro最小発育阻止濃度（MIC）を示している。 ただし、これらの真菌による臨床感染症に対するアニデュラファンギンの有効性は、適切かつ良好な対照臨床試験において確立されていません：
Candida guilliermondii
Candida krusei
感受性試験
感受性試験の解釈基準、関連試験方法および本薬剤についてFDAが認める品質管理基準に関する特定の情報については、以下を参照してください。 https://www.fda.gov/STIC.
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
3ヶ月間の試験で、サルおよびラットにヒト曝露量の5～6倍の用量で単細胞肝細胞壊死、肝細胞肥大、肝臓重量増加等の肝毒性が観察されました。
臨床試験
カンジダ症（腹腔内膿瘍、腹膜炎）
カンジダ症および／またはその他の侵襲性カンジダ症を対象に、ERAXISの安全性と有効性を第3相無作為化二重盲検試験で評価しました。 ERAXISの1日1回静脈内投与（ローディング用量200 mg、維持用量100 mg）とフルコナゾールの静脈内投与（ローディング用量800 mg、維持用量400 mg）に無作為に割り付け、ERAXISの安全性と有効性を評価しました。 APACHE IIスコア（≦20および＜5726＞20）および好中球減少の有無により患者を層別化しました。 Candida心内膜炎，骨髄炎，髄膜炎の患者，C. kruseiによる感染症の患者は，本試験から除外された。 治療期間は14日以上42日以下とした。
試験薬を少なくとも1回投与され、試験開始前に通常無菌部位からカンジダ菌の培養が陽性であった患者（修正治療意図集団）を、点滴治療終了時のグローバルレスポンスの解析に含めました。 グローバルレスポンスの成功には、臨床的治癒または改善（カンジダ感染症の徴候および症状の有意かつ不完全な消失、抗真菌剤の追加投与なし）、および微生物学的除菌の証明または推定が必要であった。 3095>
intent-to-treat (ITT)集団の256名の患者が無作為化され、少なくとも1回の試験薬投与が行われました。 年齢層は16～89歳、性別は男性50%、女性50%、人種は白人71%、黒人・アフリカ系アメリカ人20%、ヒスパニック7%、その他の人種2%でした。 静脈内投与期間の中央値は、ERAXIS群14日、フルコナゾール群11日であった。 フルコナゾールの経口投与を受けた患者の経口投与期間の中央値は、ERAXIS群で7日、フルコナゾール群で5日であった
患者背景を表7に示す。
表7: カンジダ血症およびその他のカンジダ感染症試験における患者の処分と中止理由
| ERAXIS n (%) |
フルコナゾール n (%) |
|
| 投与患者 | 131 | 125 |
| 6週間フォローアップで試験を終了した患者。917> | 94 (72) | 80 (64) |
| DISCONTINUATIONS FROM STUDY MEDICATION | ||
| 試験薬中断数 | 34 (26) | 48 (38) |
| 有害事象による中止 | 12 (9) | 21 (17) |
| 効果不十分による中止 | 11 (8) | 16 (13) |
240->
表8：有効性解析に、カンジダ血症とその他のカンジダ感染症の患者のグローバルな成功率をまとめた。 カンジダ血症およびその他のカンジダ感染症患者におけるグローバル成功率（MITT集団）
| 時点 | ERAXIS （N=127） n (%) |
Fluconazole （N=118） n (%) |
治療差*、%（95% C.P. *） | 治療差は1.0%であった。I.) |
| 点滴療法終了 | 96 (75.6) | 71 (60.2) | 15.4 (3.9, 27.0) | |
| 全ての療法終了 | 94 (74.0) | 67 (56.0) (注)8） | 17.2（2.9, 31.6）‡ | |
| 2 Week Follow-up | 82（64.6） | 58（49.0.2） | 15.4 （0.4, 30.4）‡ |
|
| 6 Week Follow-up | 71 (55.9) | 52（44.1） | 11.8 （-3.4, 27.0）‡ |
|
| *ERAXIS – フルコナゾールとして算出 †各群33例（ERAXIS 26%, フルコナゾール 29%）で静脈注射終了後フルコナゾールの経口に切り替えました。 ‡98.3%信頼区間、副次的時点の多重比較のためにポストホックで調整 |
||||
表9は、MITT集団のカンジダ血症と複数のカンジダ感染部位を持つ患者のグローバル反応と死亡率データである。
表9：カンジダ血症およびその他のカンジダ感染症におけるグローバル反応と死亡率
| ERAXIS | Fluconazole | 群間差 *（95% CI） | ||||||
| 数… MITT患者数 | 127 | 118 | ||||||
| Global Success (MITT) At End Of IV Therapy | ||||||||
| Candidemia | 88/116 (75.9%) | 63/103 (61.2%) | 14.7 (2.5, 26.9%)9） | |||||
| 好中球減少症 | 2/4 | – | ||||||
| 好中球減少症ではない | 87/114（76.3%） | 61/99（61.0％）＜917>- | ||||||
| – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 複数部位 | ||||||||
| 腹腔液/腹腔内膿瘍 | 4/6 | 5/6 | – | |||||
| – | 腹膜膿瘍 | /腹腔内膿瘍/腹膜膿瘍 | ||||||
| /腹腔内膿瘍 | 2/2 | 0/2 | – | |||||
| 血液 /胆汁 | -の場合。 | 1/1 | – | |||||
| 血/腎 | 1/1 | – | ||||||
| 膵臓 | -0/3 | – | ||||||
| 骨盤膿瘍 | -917 | 1/2 | – | |||||
| Pleural fluid | 1/1 | – | – | |||||
| 血液/胸水 | 0/1 | – | -… | |||||
| 血液／左大腿部病変生検 | 1/1 | – | 8/11（72.7%）、 | 8/15 (53.3%) | – | |||
| Mortality | ||||||||
| 試験全体の死亡率 | 29/127 （22.8 %） | 37/118 (31.4%) | – | |||||
| 試験治療中の死亡率 | 10/127 (7.9%) | 17/118 (14.9%) (以下同じ)。4%） | – | |||||
| 2/127 (1.6%) | 5/118 (4.4%) | 5/118 (4.6%)2%） | – | |||||
| *ERAXISからフルコナゾールを引いた値 | ||||||||
食道カンジダ症
ERAXISはダブルブラインド、ダブルダミー、ランダム化フェーズ3試験で評価されました。 300名の患者さんにERAXIS（ローディング用量100mgを初日に静脈内投与、その後50mg/日を静脈内投与）を、301名の患者さんにFluconazole（ローディング用量200mgを初日に静脈内投与、その後100mg/日を静脈内投与）を投与しました。 治療期間は、症状消失後7日間、最短14日間、最長21日間とした。
培養により食道カンジダ症が確認された442例のうち、ほとんどの患者（91％）がベースラインでC. albicansを分離されていた。
治療群は、人口統計学およびその他のベースライン特性において同様であった。 ERAXIS投与群の年齢層は16-69歳、性別は男性42%、女性58%、人種は白人15%、黒人/アフリカ系アメリカ人49%、アジア人15%、ヒスパニック0.3%、その他の人種21%であった。
有効性は治療終了時の内視鏡結果（EOT）により評価した。 少なくとも10日間の治療を受け、EOT評価で「不定」以外の臨床転帰を示し、EOT時に内視鏡検査を受け、EOT訪問前に有効性評価に影響を与えるようなプロトコル違反がない患者を臨床的に評価可能であると判断した。
治癒（4段階の重症度スケールで内視鏡的グレードが0）または改善（ベースラインから1グレード以上低下）と定義される内視鏡的成功は、ERAXIS投与群225/231例（97.4%）およびフルコナゾール投与群233/236例（98.7%）で見られた（Table 10）。 これらの患者の大部分は内視鏡的治癒（grade=0）であった。 治療終了から2週間後、ERAXIS群では内視鏡的に確認された再発がフルコナゾール群に比べ有意に多く、それぞれ120/225（53.3%） vs 45/233（19.3%）であった（表10）。
表10: 食道カンジダ症患者における内視鏡検査結果（臨床評価可能集団）
| 治療終了時の内視鏡反応 | 反応 | ERAXIS N=231 |
Fluconazole N=236 |
治療差* | 95% CI | ||||||
| Endoscopic Success, n (%) | 225 (97.4） | 233（98.7） | -1.3% | -3.8%, 1.2% | |||||||
| Cure | 204 （88.)であった。3） | 221 （93.6） | |||||||||
| Improvement | 12（5.1） | ||||||||||
| 失敗、n（％） | 6（2.6） | 3（1.3） | |||||||||
| フォローアップ時の内視鏡的再発率。 治療後2週間 | |||||||||||
| エラクシス | フルコナゾール | 治療差* | 95% CI | ||||||||
| 内視鏡再発、n/N (%) | 120/225 (53.6%).3%) | 45/233 (19.3%) | 34.0% | 25.8%, 42.3％ | |||||||
| * ERAXISからフルコナゾールを引いた値 | |||||||||||
臨床的成功（喉頭蓋咽頭痛、後胸部痛等の臨床症状の治癒又は改善）は229/231例（99.1％）、フルコナゾール投与群では235/236例（99.6％）で治療終了となった。 C. albicansでは，治療終了時にエラクシス投与群142/162例（87.7％），フルコナゾール投与群157/166例（94.6％）で菌学的効果が認められた。 また、C. albicans以外のCandida属の患者では、ERAXIS投与群の10/12（83.3％）、フルコナゾール投与群の14/16（87.5％）で成功に至った
。