FDA がGSKの「BENLYSTA」を米国で活動性ループス腎炎の成人患者に対する最初の医薬品として承認
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発行日。 英国ロンドン
承認は約10年にわたるループスでの経験に基づくもの
グラクソ・スミスクライン plc (LSE/NYSE: GSK) は、米国食品医薬品局 (FDA) が、標準療法を受けている活動性ループス腎炎 (LN) の成人患者の治療に BENLYSTA (belimumab) を承認したことを発表しました。 ループス腎炎は、ループスの中で最も一般的な疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）に起因する腎臓の重篤な炎症で、末期腎不全に至り、透析や腎移植を必要とすることがあります。 今回の承認により、米国では、静注用と皮下注用ともにSLEとLNの両方に適応が拡大されました。
GSKの最高科学責任者兼社長R&DのHal Barron博士は、次のように述べています。 全身性エリテマトーデスの患者さんの約40％が、腎臓に炎症を起こすループス腎炎を発症し、末期腎不全に至る可能性があります」と述べ、「ループス腎炎は、腎臓に炎症を起こす疾患であり、腎臓の機能が低下する可能性があります。 ベンリスタは、全身性ループスおよび成人の活動性ループス腎炎の治療薬として承認された初めての医薬品であり、この自己免疫疾患の難病を抱える患者さんにとって重要な治療の進歩となります」
成人の活動性LN患者に対するFDA承認は、画期的治療薬指定および優先審査に続き、BLISS-LN（Efficacy and Safety of Belimumab in Adult Patients with Active Lupus Nephritis）試験の良好な結果とこの患者層でのアンメットニーズに基づき、承認されたものです。 BLISS-LN試験は、活動性LNを対象に実施された最大かつ最長の第3相試験であり、448名の成人患者さんが参加しました。 本試験では主要評価項目を達成し、活動性LNの成人患者において、ベンリスタと標準治療の併用により、プラセボと標準治療の併用に比べ、2年（または104週）時点で統計的に有意に多くの患者が一次有効性腎反応（PERR）を達成しました（43% vs 32%、確率比（95% CI）1.55 (1.04, 2.32)、P=0.0311 ）。 また、完全腎機能改善、腎関連イベントまたは死亡までの期間など、4つの主要な副次評価項目すべてにおいて、プラセボと比較して統計的有意差が認められました。 安全性の結果は、BENLYSTAの既知の安全性プロファイルと一致しています。
ノースウェル・ヘルス社ファインスタイン研究所リウマチ科部長兼教授でBLISS-LN試験の主任研究員であるRichard Furie博士は、次のようにコメントしています。 「私たちは、ループス腎炎の患者さんの転帰を改善することを長い間目指してきました。 私がループス患者を看てきた40年間、ループス腎炎患者の3分の1以上で寛解を達成することはできず、あらゆる努力にもかかわらず、ループス腎炎患者の10～30％が末期腎不全に移行しています。 BLISS-LN試験のデータでは、標準治療にベンリスタを追加することで、2年間の奏効率が向上するだけでなく、標準治療単独と比較して、活動性ループス腎炎の患者さんの腎臓病の悪化が抑制されたことが示されています。 したがって、数十年にわたる研究の成果を確認できたことは喜ばしいことです」
オハイオ州立大学ウェクスナー医療センター腎臓内科部長兼臨床研究管理センター医長のBrad Rovin医師は、「ループス腎炎患者の管理における包括的目標は、透析や移植などの腎臓代替療法の必要性を遅らせることです」とコメントした上で、次のように述べています。 BLISS-LN試験では、標準療法にベンリスタを追加することでPERRが有意に上昇することが示されただけでなく、患者が腎関連イベントを経験するリスクが49%減少することが示されました。 ループス腎炎における我々の進歩に勇気づけられています。「
BLISS-LN試験について
BLISS-LN試験は、BENLYSTA 10mg/kg静注と標準療法（ミコフェノール酸モフェチルによる導入療法と維持療法。 またはシクロホスファミドによる導入療法とアザチオプリンによる維持療法、およびステロイド剤）を、プラセボと標準治療の組み合わせと比較して、活動性LNを有する成人患者を対象に実施しました。 活動性LNは、過去6ヵ月以内に2003年国際腎臓学会／腎病理学会の基準を用いてスクリーニング受診時に腎生検で確認され、導入療法を必要とする臨床的に活発な腎臓病であった。
ループス腎炎（LN）について
ループスの中で最も一般的な全身性エリテマトーデス（SLE）は、関節の痛みや腫れ、激しい疲労、原因不明の発熱、皮膚発疹、臓器障害など、時間と共に変動する様々な症状を伴う慢性不治の病で、自己免疫疾患とされています。 ループス腎炎（LN）では、SLEは腎臓の老廃物をろ過する小さな血管（糸球体）、時には腎臓を、病気を攻撃するように攻撃して、腎臓に炎症（腫れや傷）を起こします。 LNは、腎臓の透析や移植が必要となる末期腎不全に至ることもあります。 ここ数十年で診断と治療の両方が改善されましたが、LNは依然として予後不良の指標となっています。
BENLYSTA（belimumab）について
BLyS特異的阻害剤であるBENLYSTAは、ヒトモノクローナル抗体であり、可溶性BLySに結合することができます。 BENLYSTAはB細胞と直接結合することはありません。 BLySに結合することで、BENLYSTAは自己反応性B細胞を含むB細胞の生存を阻害し、B細胞の免疫グロブリン産生形質細胞への分化を抑制します。 2011年に初めて承認され、50年以上にわたってSLEとLNの両方に対して承認された最初の、そして唯一の生物学的製剤です。
以下の情報は、BENLYSTAの米国の処方箋に基づくものです。
適応症
BENLYSTAは、標準治療を受けている活動性の自己抗体陽性全身性エリテマトーデス（SLE）の5歳以上の患者、および標準治療を受けている活動性のループス腎炎の18歳以上の患者を適応症としています。 皮下（SC）製剤は、18歳以上の患者さんに対して承認されています。 ベンリスタは、重度の活動性中枢神経系ループスの患者、または他の生物学的製剤との併用は推奨されません。
重要な安全性情報
禁忌
ベンリスタによるアナフィラキシーの既往
警告および注意
重篤な感染症
ベンリースタを使用した場合。 ベンリスタを含む免疫抑制剤の投与を受けている患者において、重篤な感染症および時に致死的な感染症が報告されています。 重篤な感染症の発生率はベンリスタ投与患者とプラセボ投与患者で同程度でしたが、致死的な感染症はベンリスタでより頻繁に発生しました。 ベンリスタ静注で治療した成人のSLE患者において最も頻繁に発生した重篤な感染症は、肺炎、尿路感染症、蜂巣炎、気管支炎でした。 重度または慢性の感染症のある患者には注意を払い、新たな感染症のある患者には治療の中断を検討してください。
進行性多巣性白質脳症（PML）。 ベンリスタを含む免疫抑制剤の投与を受けているSLE患者では、致死例を含む神経障害をもたらすJCウイルスに関連したPMLの症例が報告されています。 PMLが確認された場合は、ベンリスタを含む免疫抑制剤治療の中止を検討してください。
過敏性反応（アナフィラキシーを含む）：過敏性反応（アナフィラキシーを含む）には次のようなものがあります。 アナフィラキシー（例、低血圧、血管浮腫、蕁麻疹またはその他の発疹、そう痒症、呼吸困難）および死亡を含む急性過敏性反応が、以前にBENLYSTAに耐えた患者を含め、報告されています。 一般に、反応は点滴後数時間以内に発生しましたが、それ以降に発生することもあります。 非急性の過敏性反応（例：発疹、吐き気、疲労、筋肉痛、頭痛、顔面浮腫）は通常、点滴後1週間まで発生しました。 複数の薬剤アレルギーの既往歴がある患者や重大な過敏症の患者は、リスクが高まる可能性があります。 ベンリスタSCでは、全身性過敏反応は静脈内投与試験と同様でした。
医療従事者（HCP）は静脈内投与中および投与後に患者を監視し、アナフィラキシーに対処できるように準備しておく必要があり、深刻な反応があった場合は直ちに中止してください。 前投薬は、過敏性反応を緩和あるいは隠蔽する可能性があります。 患者に過敏症の症状について説明し、反応が出た場合は直ちに医療機関を受診するよう指導してください。
注入反応。 成人において重篤な輸液反応（徐脈、筋肉痛、頭痛、発疹、蕁麻疹、低血圧等）が報告されています。 HCPは患者をモニターし、反応が発現した場合は管理する必要があります。 前投薬は反応を緩和または隠蔽する可能性があります。
うつ病と自殺：。 成人試験では、BENLYSTA IVで、主にうつ病関連事象、不眠症、不安に関連する精神的事象がより頻繁に報告されました。重篤な精神的事象には重篤なうつ病と自殺2件を含む自殺性が含まれます。 BENLYSTA SC試験では、重篤なうつ病関連のイベントや自殺は報告されていません。 BENLYSTAを追加する前に、患者のうつ病と自殺のリスクを評価し、治療中に監視してください。 患者/介護者に、新たな/悪化したうつ病、自殺念慮、またはその他の気分の変化を経験した場合は、HCPに連絡するよう指導してください。
悪性腫瘍。 ベンリスタが悪性腫瘍の発生に及ぼす影響は不明です。その作用機序は悪性腫瘍のリスクを高める可能性があります。
免疫。 臨床安全性が確立していないため、生ワクチンはBENLYSTAの投与前30日間または同時には投与しないでください。
生物学的治療との併用 ベンリスタは、B細胞標的治療を含む他の生物学的製剤との併用は検討されておらず、推奨されません。
有害反応。
成人のSLE臨床試験で最も多く見られた重篤な副作用は重篤な感染症で、BENLYSTA IV 6.0%（Placebo 5.2%）、そのうちのいくつかは致命的な感染症でしたBENLYSTA IV 0.3%（Placebo 0.1%）でした。 成人の≧3%、プラセボより≧1%多く発生した副反応 吐き気15%（12%）、下痢12%（9%）、発熱10%（8%）、鼻咽頭炎9%（7%）、気管支炎9%（5%）、不眠症7%（5%）、四肢痛6%（4%）、うつ5%（4%）、片頭痛5%（4%）、咽頭炎5%（3%）、膀胱炎4%（3%）、白血球減少4%（2%）、ウイルス性胃腸炎3％（1）。
活動性ループス腎炎の成人患者において、ベンリスタ静注用を投与された患者の14%に重篤な感染症が発生し（プラセボ17%）、その一部はベンリスタ0.9%（プラセボ0.9%）の致命的な感染症であったという。 成人の≧3%、プラセボより≧1%多く発生した有害反応は、SLE患者におけるBENLYSTA IVの既知の安全性プロファイルと一致しました。
ベンリスタ静注用を投与された5歳以上の小児患者における有害反応は、成人で観察されたものと一致していました。
成人においてベンリスタ静注用に観察された安全性プロファイルは、局所注射部位反応を除きベンリスタ静注用と一致していました。
特定集団における使用
妊娠中です。 妊婦におけるデータは不十分であり、本剤による重大な出生異常または流産のリスクがあるかどうかを確定することはできません。 リスク/ベネフィット評価後、予防が必要な場合は、妊娠可能な女性は治療中および最終治療後4カ月以上避妊する必要があります。
妊娠登録。 HCPは患者を登録するよう奨励され、妊婦は1-877-681-6296に電話して自ら登録するよう奨励されます。
授乳：授乳中の患者を登録するよう奨励され、妊娠中の患者を登録するよう奨励されます。 ベリムマブの母乳中への存在、授乳中の乳児への影響、乳汁分泌への影響に関する情報は得られていません。 母乳育児の発達および健康上の利点と、母親のベンリスタに対する臨床的必要性、母乳育児児または母親の基礎疾患による潜在的有害作用を考慮してください。
小児用：SLE患者<5歳、活動性LN患者<18歳におけるベンリスタ静注の安全性および有効性は確立されていません。また、SLEおよびLN患者<18歳のBENLYSTA SCは、そのような患者のためのものではありません。
GSKの免疫学への取り組み
GSKは、ループスや関節リウマチなど、患者さんと社会に大きな健康被害をもたらす免疫介在性疾患に対する医薬品の研究開発に力を注いでいます。 世界有数の科学者たちが、炎症性疾患の経過を変える可能性のある免疫学に基づく医薬品の開発を目指し、免疫系の生物学に焦点を当てて研究を行っています。 成人および小児ループスに対して生物学的製剤が承認されている唯一の企業として、GSKは患者さんとそのご家族がこの慢性炎症性自己免疫疾患を管理できるよう、リードしています。 私たちの目標は、炎症性疾患の経過を変えることができる革新的な医薬品を開発し、人々が毎日を最高の状態で過ごせるようにすることです」
GSKについて
GSK は、科学主導のグローバルヘルスケア企業で、「人々がより良く働き、より感じ、より長生きできるようにする」という特別な目的を持っています。 詳細については、www.gsk.com/about-us。
将来予測に関する注意事項
GSKは、この発表文を含め、GSKが行った将来予測にはリスクと不確実性が含まれており、実際の結果が予測とは大きく異なる可能性があることを投資家に警告しています。 そのような要因には、同社の2019年版Form 20-Fの年次報告書の項目3.D「リスク要因」に記載されているもの、第3四半期決算のGSKの「主要なリスクと不確実性」に記載されているもの、COVID-19パンデミックの影響などがありますが、これらに限定されません
National Kidney Foundation, Lupus and Kidney Disease (Lupus Nephritis)． https://www.kidney.org/atoz/content/lupus
Gordon C, Hayne D, Pusey C, et al. European Consensus Statement on the Terminology used in the Management of Lupus Glomerulonephritis.で入手可能です。 Lupus 2009;18:257-26.
Waldman M and Appel GB. ループス腎炎の治療のアップデート。 Kidney International 2006;70:1403-1412.
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