Frontiers in Microbiology
はじめに
多剤耐性菌（MDR）の拡散は、世界の健康にとって深刻な脅威である。 公的・私的機関による微生物学的・疫学的調査は、地域社会と病院の両方におけるβ-ラクタム耐性の出現という恐ろしい肖像を描き出している。 グラム陰性菌が抗生物質に耐性を示す主なメカニズムは、β-ラクタマーゼの産生である。 β-ラクタマーゼは、β-ラクタム環のアミド結合を加水分解することにより、β-ラクタム系抗生物質を不活性化する酵素であり、グラム陰性菌のβ-ラクタム系抗生物質耐性は、このβ-ラクタマーゼの産生によるものである。 β-ラクタマーゼは、70年以上前から知られている細菌の耐性決定因子であるが、その進化、伝播、加水分解能力の詳細については、いまだに大きな科学的課題である。 30年以上前に導入されたAmbler分類法は、β-ラクタマーゼをそのアミノ酸配列に基づいて4つのクラス（A、B、C、D）に分類する（Ambler, 1980）。 Bush-Medeiros-Jacoby分類法は、β-ラクタマーゼを機能的特性によってグループ化するもので、基質と阻害剤のプロファイルを用いて、臨床分離株における表現型と相関させる形で酵素を整理する試みである (Bush and Jacoby, 2010)。 このレビューでは、簡略化のため、Ambler 分類システムを参照する。
クラス A 酵素には、プラスミド媒介型および染色体エンコード型のβ-ラクタマーゼがあり、幅広いスペクトル (TEM-1 および SHV-1 など)、拡張スペクトル (CTX-M-15 など)、カルバペネマーゼ活性 (KPC-2 など) を持つことが分かっている。 クラスBの酵素は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムを加水分解するメタロβラクタマーゼ（MBL）であり、Klebsiella pneumoniaeやEscherichia coliで最近見つかったNew Delhi metallo-β-lactamase (NDM-1) などである (Kumarasamy et al., 2010)。 クラスCの酵素は、緑膿菌の誘導性AmpCやEnterobacter属のP99 β-ラクタマーゼのように染色体上にコードされるセファロスポリナーゼ、または大腸菌で最初に見つかったCMY-2のようにプラスミド媒介性のものである。 クラスD酵素はオキサシリンを基質とし、オキサシリナーゼと呼ばれている（例：OXA-1）。 最近の調査では、クラスD酵素はβ-ラクタマーゼの中でも急速に拡大しているクラスであり、スペクトル拡張型セファロスポリン（例：OXA-10）やカルバペネム（例：OXA-23）を加水分解できる酵素があることが分かっている。 いくつかのクラスD酵素は、緑膿菌やAcinetobacter baumanniiなどの非発酵菌にしばしば見られ、時には大腸菌やK. pneumoniaeにも見られる。
現在、市販のβラクタマーゼ阻害剤は、clavulanic acid, sulbactam, tazobactamの3種類である（図1）。 これらは、共通のβ-ラクタム構造を持つメカニズム型阻害剤である。 これらの薬剤は、ほとんどのクラスAβ-ラクタマーゼに対して優れた活性を示すが、KPC-2カルバペネマーゼや阻害剤耐性TEMs（IRTs）およびSHVsは例外である。 クラブラネート、スルバクタム、およびタゾバクタムは、クラスC酵素にはあまり効果がなく、クラスBおよびほとんどのクラスD酵素に対しては本質的に不活性である（Bush and Jacoby, 2010）。 臨床的に利用可能なβ-ラクタマーゼ阻害剤の化学構造。
心強いことに、製薬会社はβ-ラクタム抗生物質とβ-ラクタマーゼ阻害剤の新しい組み合わせの開発および市場投入を積極的に進めています。 これらのうちいくつかは、現在、臨床での使用が可能な状態に近づいている。 β-ラクタマーゼ阻害剤の新しいデザインとして期待されているのは、加水分解を最小限に抑えながら広範囲のβ-ラクタマーゼを迅速にアシル化できる足場に着目することである。 本総説では，これらの新規薬剤の阻害機構，抗菌活性および臨床試験の進展に関する最近のデータを中心に紹介する。 アビバクタムとMK-7655は，ジアザビシクロオクタン（DBO）と呼ばれる新しいクラスの非β-ラクタム系ラクタマーゼ阻害剤であり，他の阻害剤よりも幅広い活性スペクトルを有している。 最近、ボロン酸（BA）化合物の改良により、非常に強力な大腸菌AmpC阻害剤が開発され、その開発が切望されている。 最後に、「万能」なβ-ラクタマーゼ阻害剤の発見は、学界と製薬業界の双方にとって重要な目標であるが、非常に困難であることが判明している。
Diazabicyclooctanes
Avibactam
Avibactam (AVI) は DBOs クラスの非β-ラクタム化合物である（図2）。 AVIはβ-ラクタマーゼ阻害剤として，可逆的な高速アシル化反応と比較的遅い脱アシル化反応によりβ-ラクタムを不活性化させる。 ほとんどのクラスAおよびクラスCのβ-ラクタマーゼに対して、これは低いターンオーバー比をもたらす（Ehmann et al.） AVIによるβ-ラクタマーゼ阻害はほとんど可逆的であり、AVIのTEM-1に対する半減期は16分で、これは大腸菌の1世代分に近い(Ehmann et al., 2012)。 このように、AVIは可逆的であるにもかかわらず、大腸菌の1世代分の時間の大半はTEM-1と結合したままであり、酵素を不活性に保つことが予想される。 AVIはclavulanic acidやsulbactamと異なり、β-lactamase産生を誘導しない(Coleman, 2011)。 TEM-1やSHV-1に加え、臨床的に重要なβ-ラクタマーゼとして、セリンカルバペネマーゼKPC-2、ESBL CTX-M-15、AmpCなどのクラスCβ-ラクタマーゼ、いくつかのクラスD酵素（OXA-48）などがAVIによって容易に阻害される（9800>
FIGURE 2. ジアザビシクロオクタンの化学構造。
興味深いのは、このDBO阻害剤と、従来グラム陰性菌の治療に使用されてきた多くのβ-ラクタム抗生物質とを組み合わせたことである。 このクラスの抗生物質はESBLを選択する傾向があるにもかかわらず、より広い活性スペクトルを持つため、エクスパンデッドスペクトラムセファロスポリンがパートナーとして期待されている。 その結果、セフタジジム-AVIの組み合わせは、SHV-5などのESBL、その他のESBLおよびAmpC酵素を保有するK. pneumoniaeに対して、またKPC酵素を保有するほとんどのKlebsiella属菌に対して強力な活性を有する（Livermore et al.、2011）。 緑膿菌に対しては、AVIはAmpCを介したセフタジジム耐性を逆転させ、完全に抑制された変異体や分離株のMICを≦8mg/Lまで低下させる（Mushtaqら、2010年）。 残念ながら、セフタジジム-AVIは、A. baumanniiおよびほとんどの種の嫌気性細菌に対する活性を欠いている（Citronら、2011；Zhanelら、,
登録されている臨床試験の最新のデータでは、セフタジジム-AVIは、拡大スペクトラムセファロスポリン耐性グラム陰性菌によるものを含む複雑性尿路感染症（UTI）および複雑性腹腔内感染症（cIAI）に対してカルバペネム療法と同等の有効性があることを示している（Zhanel et al.、2013年）。 さらに、cIAIの治療におけるセフタジジム-AVIとメトロニダゾールの最近の試験では、メロペネムと比較した場合、良好な臨床効果率が見られました（Lucasti et al.、2013）＜9800＞＜3926＞セフタロリンは、広域スペクトル活性の新しい抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）セファロスポリン半合体である。 セフタロリンとAVIの組み合わせは、KPC、各種ESBL（CTX-M型）、AmpC（染色体抑制型またはプラスミド媒介型酵素）を産生する腸内細菌科細菌、およびこれらのβラクタマーゼ型を2つ以上産生する細菌に対して活性がある（Castanheira et al.） しかし、アシネトバクター属と緑膿菌に対するセフタロリンの活性は限定的である。 糖尿病性足感染症（多剤耐性であることが多い）の臨床試験では、セフタロリン-AVIは、耐性エンテロバクター属の株とモルガネラ属の1株、および嫌気性菌のバクテロイデス・フラギリスとプレボテラ属に対してセフタロリンのMICを低下させた（Goldstein et al.，2013a）。 また、成人の複雑性尿路感染症患者を対象に、セフタロリンとドリペネムを比較する第2相臨床試験が進行中です1
モノバクタムはMBLによる加水分解に抵抗性があり、AVIにとってもう一つの有望なパートナーはアズトレオナムです。 例えば、MBLを保有する腸内細菌科や緑膿菌がESBLやAmpCを共産する場合、aztreonamはMBLを標的とし、avibactamはESBLやAmpCを阻害する（Livermoreら, 2011; Crandonら, 2012）。 aztreonamの安全性と有効性はすでに臨床で確立されているため、この組み合わせは抗生物質の処方に非常に歓迎されるだろう。
MK-7655
MK-7655 は、ピペリジン環が追加されている以外はAVIと構造的に類似した新規DBOで、KPC産生肺炎菌およびAmpC発現緑膿菌に対しイミペネムと併用で相乗効果を示す（図2；Mangion et al, 2011; Hirsch et al., 2012）。 研究によると、MK-7655は4 mg/Lの濃度で、KPCカルバペネマーゼを有する腸内細菌科細菌に対するイミペネムのMICを16～64 mg/Lから0.12～1 mg/Lに下げる（Livermoreら, 2013）。 興味深いことに、ポリン消失によってカルバペネム耐性を獲得した腸内細菌科細菌にも相乗効果が見られる。 緑膿菌では、MK-7655の4 mg/L投与により、MBLを有する株を除くすべての分離株でイミペネムのMICが低下した。
2012年初頭には、複雑性尿路感染症またはcIAIの治療において、2つの用量（125 mgまたは250 mg）対イミペネム・シラスタチン単独投与の別々の第2相臨床試験も開始されている11。 これらの試験の結果が待ち望まれています。
BAs
β-ラクタマーゼに対するBAsの阻害作用は数十年前から知られています。 ホウ素はβ-ラクタマーゼと可逆的な結合を形成する。 最近の研究では，大腸菌のAmpCβ-lactamase，クラスAβ-lactamaseのTEM-1，CTX-M，SHV-1，Acinetobacter属や緑膿菌のクラスCβ-lactamase，ADC-7に対して異なるBAsが高い親和性の阻害剤であることがわかっている（Drawzら, 2010a; Winklerら, 2013）。 多くのBAが開発初期段階にあるが、これらの化合物の進展は急速に進んでいる。
開発中のBAが多数あるにもかかわらず、今のところ臨床試験に近づいているのは1つだけである。 2012年のInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapyで初めて紹介されたRPX7009は、ビアペネム（RPX2003、図3、Castanheiraら、2012a、Heckerら、2012、Sabetら、2012）と組み合わせて開発中の新しいホウ素ベースの阻害剤である。 RPX7009は、直接的な抗菌活性はないが、クラスAカルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌（例えば、KPC、SME、またはIMI/NMC-A；LivermoreおよびMushtaq、2013）に対するビアペネムの活性を増強させる。 さらに，RPX7009は，複雑なβ-ラクタマーゼ背景（AmpCまたはESBL活性）およびポリン損失を有する腸内細菌科に対して，ビアペネムのMICを低下させる． 残念ながら，RPX7009はクラスB MBLとクラスD カルバペネマーゼを阻害しない。 バクテロイデスおよびその他の選択的嫌気性菌に対しては、ビアペネムとRPX7009は、メロペネム単独と同等の活性を示す（Goldsteinら、2013b）。 他の嫌気性菌（Fusobacterium sppおよびPrevotella）については、ビアペネムおよびRPX7009は、妥当な活性を示す。 クロストリジウムは顕著な例外で、その範囲は8 mg/Lにまで及んでいる。 MBL産生バクテロイデスに対しては、予想通り、活性は低い。
FIGURE 3. 新しい組み合わせの化学構造：カルバペネム（左）と新しいホウ素ベースのβ-ラクタマーゼ阻害剤（右）
BAL30072 および BAL30376
BAL30072 （図4）は aztreonam と同様の新規シドロフォア・モノスルファクタムである。 BAL30072は、Acinetobacter属、P. aeruginosa、Burkholderia cepaciaおよびいくつかのMDR Enterobacteriaceaeを含む広範囲のグラム陰性桿菌に対して活性を示す（Page et al.、2010；Russo et al.、2011；Higgins et al.、2012）。 BAL30072は，AmpC，ESBL，KPC酵素を有するカルバペネム耐性腸内細菌科細菌，MBLを有するほとんどの株を含むP. aeruginosa，OXA-58産生株を除くA. baumanniiのほとんどの分離菌に対して効力を示す（Mushtaq et al.，2013）。 しかし，KPCを保有するK. pneumoniae ST258分離株では耐性が依然として観察される。 BAL30072にメロペネムを添加することで、A. baumanniiの特定の分離株に対する活性を高めることができます。 BAL30072は現在、第1相試験中であり、将来の臨床開発においてメロペネムと併用される可能性が高い1.
FIGURE 4. 新規シデロフォアモノスルファクタムの化学構造。
新しいカルバペネム系抗生物質とその後
1970年代に開発されたカルバペネム系抗生物質は、臨床使用において最も幅広いスペクトルを持つ抗生物質の1つである。 このクラスの薬剤の大きな利点は、多くのESBLsやクラスCセファロスポリナーゼによる加水分解に対して安定であることである。 カルバペネム系抗菌薬のユニークな特性は、クラスAおよびクラスCのβ-ラクタマーゼを阻害する能力（Drawz and Bonomo, 2010; Papp-Wallace et al, 2011）と、ペプチドグリカンに基づく細胞壁を合成する細菌のトランスペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼに対する高い親和性である。 カルバペネム系のβ-ラクタムは、”スロー基質 “として作用する。 結晶学的解析により、これらの化合物が活性部位において加水分解を嫌うユニークなコンフォメーション（カルボニル酸素がオキシアニオンホールの外にある）をとることにより、セリンベースのクラスAおよびC酵素を不活性化することが示されている。 このセクションの残りの部分では、イミペネム、メロペネム、ertapenem、およびdoripenemとは別に、これらのカルバペネムのいくつかの有望性を検討する。
Biapenem は2002年から日本で発売されており、現在米国で第2相臨床試験が行われています。 ビアペネムは、呼吸器組織において高い濃度を達成し、肺感染症に対する魅力的な選択肢となっています（Bassetti et al.、2011）。 ビアペネムはMBLによって加水分解され、その二環式誘導体はこれらの酵素に大きな親和性を持つ（Garauら、2005年）。 最近の実験結果は、この二環式化合物の改変により、B2 MBLの新しい競合阻害剤を得ることが可能かもしれないことを示している（Gatti, 2012）。
Razupenem（SMP-601; 図5）は、β-メチルカルバペネム系抗生物質で、MRSA、Enterococcus faeciumを含む腸球菌および多くの腸内細菌科細菌種に対して活性を有している。 razupenemの活性はESBLsによって損なわれることはないが、AmpCとクラスAカルバペネマーゼはertapenemやimipenemよりも影響を与えるようである（Livermore et al.） 薬力学的データは、大腸菌、Proteus mirabilis、Klebsiella spp.に対して、MRSAと同じようにrazupenemを投与できることを示唆している（MacGowan et al.、2011）。 しかし、その開発は中止された。
FIGURE 5. β-ラクタマーゼ阻害活性を有する新規β-ラクタム類の化学構造。
LK-157 は、セリンβ-ラクタマーゼに対して強力な阻害活性を有する新規三環カルバペネムである（図 5; Plantan et al.、2007)。 LK-157は、第2相臨床試験後に開発が中止された経口広域抗生物質であるサンフェトリネムに近い構造類似体である（Babiniら、1998年）。 LK-157は、クラスA ESBL（CTX-MとKPCを除く）およびクラスC β-ラクタマーゼを産生する多くの細菌株に対して、低下したβ-ラクタム系抗生物質の活性を回復させる（Pauknerら、2009年）。 注目すべきは、ラット空腸モデルのデータから、この化合物のバイオアベイラビリティが良好であることが示唆され、クラスAおよびCの酵素に対して活性を有する経口の広域スペクトル剤の刺激的な可能性が高まっていることである（Iglicar et al.，2009）。 9800>
S-649266 は、MBLs に対して安定であることが期待される新規セフェム系抗生物質です2 この化合物に関する詳細はまだ明らかになっていませんが、初期の報告では S-649266 が MBL 産生株に対して安定であり、A. baumannii、Stenotrophomonas maltophilia、Burkholderia属に有効であることが報告されている。これは新しいβ-ラクタマーゼ阻害剤ではないが、MBLに対する活性は注目に値する。 この製剤は緑膿菌やその他のMDR株を対象としており、第3相試験に進んでいる。 それ自体は、新規のβ-ラクタマーゼ阻害剤ではないが、新しいパートナーである。
クラスB酵素阻害剤
aztreonam-AVI、BAL30072、S-649266を除き、前述の実験的βラクタムおよびβラクタマーゼ阻害剤はいずれもMBLを発現する分離株に対して大きな活性を持っていません。 MBLの加水分解機構は、他のβ-ラクタマーゼとは大きく異なり、サブクラスによって1個または2個の亜鉛原子を必要とする。 MBLについては、クラスAやクラスCの酵素と比較して、理解が進んでいない（Dubus et al.1995; Powers and Shoichet, 2002; Chen et al.） MBLに対して有望と思われる薬剤の1つのクラスは、チオール誘導体である。 降圧剤カプトプリルを含むチオールは、NDM-1やサブクラスB1、B2、B3酵素を含むいくつかのMBLを効果的に阻害する（Heinzら、2003；Kingら、2012）。 チオール化合物は、亜鉛キレートと加水分解置換という同じメカニズムを利用する。
Challenges of Inhibiting Class D Enzymes
MBL と同様、クラス D β-lactamases はその多様性から OXA タイプと呼ばれ、オキサシリンの加水分解が可能なことから、その名が付けられた。 その基質プロファイルは、カルバペネム系を含む狭いスペクトルから広いスペクトルまで多岐にわたる（Nazik et al.） 現在、クラスD酵素に有効なβ-ラクタマーゼ阻害剤は存在しないが、有望なデータが出てきている。 例えば、置換ペニシリン・スルホンは、A. baumanniiに見られる臨床的に関連する酵素であるOXA-24/40を含む多くのOXA酵素に対して有効であることを示している（Bouら, 2010; Drawz ら, 2010b）。 開発中の化合物である4,7-dichloro-1-benzothien-2-yl sulfonylaminomethyl BA（DSABA）は、最初のBA系クラスD酵素阻害剤である。 DSABAはクラスAおよびCの酵素も阻害し、A. baumanniiに対してイミペネムとの相乗効果を発揮します（Tan et al.） また、OXA-24/40に対して効力を持つ一連のチオフェニルオキシムホスホン酸塩β-ラクタマーゼ阻害剤も発見されている（Tan et al.、2011）。 興味深いことに、ある化合物は、OXA-24/40産生のA. baumanniiの高度イミペネム耐性株に対するイミペネムのMICを低下させる。
正しいパートナー抗生物質の選択と今後の課題
あるβラクタマーゼ阻害剤に対する理想のβラクタムを決め、そのβラクタムと阻害剤の割合を定めることは、複雑なプロセスである。 実際、いくつかの点を考慮する必要があることが示唆されている。 (1）主要な標的酵素による加水分解からβ-ラクタム環を保護する阻害剤の能力、（2）β-ラクタム環を保護するために必要な阻害剤の量、（3）製剤の実現性と安定性、（4）薬物動態および投与パラメータ、（5）コスト（Shlaes、2013）。 しかし，阻害剤は，本来の抗菌活性が弱いか，あるいは全くないこと，また，通常，抗菌活性物質とパートナー関係にあることから，標準的な薬物動態学的および薬力学的指標を用いることは困難である。 数理モデリングは，これらの課題に対する一つのアプローチである。 薬力学モデルに数理システムを用いることで、投与に失敗したために薬剤が無効であると誤って表示されることを防ぎ、阻害剤のレジメンを定義するのに役立つと考えられます (Bush, 2012)。
セリンカルバペネマーゼ、MBL、ESBL、プラスミドエンコードAmpCカルバペネマーゼを生成する単一の肺炎菌の報告は、臨床環境においてβラクタム抗生物質を用いることの難しさを強調しています (Pournaras et al.、2010)。 この種の病原体をβ-ラクタムで治療するには，多くの一般的なβ-ラクタマーゼに対して高い安定性を持つもの（例えば，aztreonam）と，MBLやセリンβ-ラクタマーゼを阻害する2種類以上のβ-ラクタマーゼ阻害剤が必要になると思われる。 一例は、トリプル化合物BAL30376である（Bush and Macielag, 2010; Livermore et al, 2010; Page et al, 2011）。 BAL30376は、他のβ-ラクタム系薬（KPCカルバペネマーゼを除く）に耐性を示す菌株を含む広範囲のβ-ラクタマーゼ産生菌に対して殺菌効果を示すことに加え、耐性変異体の選択に対して比較的不応性である（Page et al, 9800>
Future Perspective
本稿でレビューした化合物の大半は前臨床段階にあり、（AVI と MK-7655 を除いて）利用可能になるまでには数年かかると思われる。 したがって、2020年までに耐性菌による感染症を治療するために10種類の新しい全身性薬剤を開発するという米国感染症学会の目標を達成するためには、薬剤開発のペースを上げる必要がある（Infectious Diseases Society of America, 2010; Boucher et al.、2013）。 MBLに対して潜在的に活性を有する薬剤候補がないことは、大きな懸念材料である。 MBLを保有する細菌による感染症では、ポリミキシン、チゲサイクリン、ホスホマイシンが治療の選択肢に限られています。 さらに、新たなβ-ラクタマーゼが世界中で驚くほどの頻度で報告されており、既存の抗生物質軍備に負担をかけ続けています（Lamoureaux et al.、2013）。 新しい作用機序を持つ新規のβ-ラクタマーゼ阻害剤は、現在利用可能な薬剤と比較して大きな進歩をもたらしますが、既存のクラスに対する漸進的な進歩も価値があり、奨励されるべきです (Page and Heim, 2009)。 普遍的なβ-ラクタマーゼ阻害剤の長い探求は、薬物併用などのより現実的なアプローチが主要なパラダイムとなり、ますます窮屈になりつつあります。 その中には、優越性試験や生物特異的臨床試験の実施、抗生物質使用量の公開報告による透明性の確保と診療報酬との関連、抗生物質適応の診断確認における分子技術の活用、病原体に対する宿主免疫反応を改変して耐性選択を回避する薬剤の研究などが含まれる。 また，β-ラクタマーゼに対する活性を有する代替薬に注目することも提案する。 特にMBLは汎耐性表現型の重要なドライバーであるため、さらなる研究が必要である。
Conflict of Interest Statement
著者らは、本研究が、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係のない状態で行われたことを宣言している
Acknowledgements
R. Watkins博士はアクロン一般財団からの研究助成金によって支援されている。 また、金銭的な利益相反は報告されていない。 本原稿の作成にあたり、執筆協力は得られなかった。 この研究は、Cleveland Department of Veterans Affairs、Veterans Affairs Career Development ProgramからK. M. Papp-Wallace博士、Veterans Affairs Merit Review Program、Geriatric Research Education and Clinical Center Veterans Integrated Service Network 10からR. A. Bonomo博士への資金・施設の提供により一部支援されています。 また、National Institutes of HealthのNational Institute of Allergy and Infectious DiseasesからDr. R. A. Bonomoに対してAward Numbers R01 AI100560およびR01 AI063517でこの研究の支援を受けている。 内容は著者の責任であり、必ずしもNational Institutes of Healthの公式見解を示すものではありません。 K. M. Papp-Wallace博士とR. A. Bonomo博士はAstraZenecaから研究資金を受け、R. A. Bonomo博士はMerckとRib-Xから研究資金を受けた。
Footnotes
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