Frontiers in Molecular Biosciences

抗生物質耐性菌は、毎年何百万人もの治療困難な感染症の原因となっています。 抗生物質が初めて臨床使用されて以来、耐性菌は密接に追いかけてきました。最近では、抗生物質が医療や農業に広く使用され、さらに細菌集団が急速に進化し、遺伝物質を交換する能力が顕著になったため、この問題は大きく悪化しています。 多剤耐性（MDR）の増加は、新たに承認された、あるいは開発中の治療法の利用可能性の低下と相まって、我々の感染症治療能力を根本的に変える脅威となっています。 今後数十年の間に「ポスト抗生物質時代」という最も悲観的な予測が現実のものとなるかどうかは、現在の行動にかかっている。 このリサーチトピックでは、構造生物学および関連するアプローチが、主要な細胞構造、複合体、経路を標的とする薬剤に対して細菌が用いる抗生物質耐性や適応の理解、およびこれらの耐性機構に対抗する薬剤開発の取り組みに最近貢献した論文を集めている。 4296>

Efflux Pumps and Transporters

Resistance-Nodulation-Division (RND) ファミリーのプロトン駆動二次トランスポーターは、グラム陰性菌の MDR として重要な役割を担っており、三者構成で構成されている。 RND集合体は、最近の専用のFrontiers Research Topic（Vargiu et al., 2016）の焦点となっていますが、その構造生物学は、MDR分野で最も急速に進歩している方向の1つであり、このコレクションでは2つの重要な実験研究を報告します。

最初に、ZwamaらはX線結晶学を使って、RNDファミリー原型分子AcrBの膜貫通ヘリックス8とPC2サブドメインの境にあるいわゆる吊りループの役割に迫っています。 本研究では、このループのランダムコイルからα-ヘリックスへの移行が、薬物チャネルの入り口の開閉につながることを明らかにした。 この研究は、RND-ポンプの機能的なサイクルに関して最後に残った問題の一つ、すなわち、RND-トランスポーターの離れた領域間のエネルギー伝達と構造的結合を解明するものです。 Ramaswamyらは、緑膿菌の中心的な重要なRNDトランスポーターであるMexBとMexYの分子力学シミュレーションを使用して、この問題に取り組んでいます。 この研究では、これらのトランスポーターと基質の潜在的な結合ポケットの特性を明らかにし、静電相補性解析の革新的な利用により、これらのトランスポーター間の重要な相違点を明らかにすることができた。

RNDトランスポーターが排出や三者集合に果たす役割は広く研究されているが、最近まで三者集合に関与するABCトランスポーターファミリーの構造構成についてはあまり知られていなかった。 Greeneらによる広範な総説は、マクロライドの排出とタンパク質の輸出に関与するユニークな三部位を形成するMacBファミリーのABCトランスポーターの構造と機能に関する最近の進歩を総合したものである。 著者らは、機能的な機械的伝達の興味深い新規モデルを提供し、同様にタンパク質様シグナル伝達分子、病原性因子、およびシデロフォアを輸送する、他の病原性細菌の相同三者系との関連性について議論しています。 このギャップを埋めるべく、Issaらは、緑膿菌の1成分系制御因子であるTetR、LysR、MarR、AraCファミリー、2成分系制御因子（TCS）ファミリーの構造生物学における最近の進展について包括的にレビューしている。 Milton らは、分子モデリングと生化学的および細胞学的研究を組み合わせ、TCS 応答制御因子と 2- アミノイミダゾール化合物の相互作用の潜在的なメカニズムを提唱している。 本研究は、Acinetobacter baumanniiとFrancisella tularensisという2つの重要な病原体に焦点を当て、この新しい治療法の可能性について有望な新しい知見を提供するものである。

Cell Wall Alterations

カチオン性抗菌ペプチドなどの宿主抗菌薬に対する細菌の感受性を調節する上で、細菌の細胞包膜構造、特にリポポリサッカライド（LPS）外膜層の脂質A（エンドトキシン）成分が果たす複雑な役割については、Kahler らによる詳細なレビューが行われています。 病原性細菌と免疫回避におけるLPSの役割は、最近ますます注目されており、この研究は、病原性ナイセリア株におけるリピッドAのホスホエタノールアミン装飾の効果に関する知識と、治療目的のために原因となるEptA-酵素を標的とする可能性について、タイムリーにまとめたものである。

細菌が外部要因から身を守るもうひとつの方法は、ペプチドグリカン (PG) 細胞壁を変化させることです。よく知られている例は、PG の D-Ala 部分を D-lactate に置換して腸球菌にバンコマイシン耐性を持たせることです。 Yadavらは、総説の中で、PGに対するさまざまな化学修飾が、リゾチームやその他の加水分解酵素、および抗生物質など、宿主が生成する抗菌剤から細菌を防御するのに役立つことを説明している。 4296>

リボソーム標的抗生物質と耐性メカニズム

リボソームは、すべての細胞でタンパク質合成を担う必須のRNA-タンパク質複合体である。 しかし、細菌のリボソームのユニークな側面は、リボソーム機能のあらゆる側面を妨害する特定の抗生物質を可能にする。 4296>

Polikanov らは、リボソーム標的ペプチド抗生物質の詳細なレビューを行い、各薬剤の小（30S）または大（50S）リボソームサブユニットとの相互作用と作用メカニズムに特に重点を置いている。 高分解能のリボソーム-薬物構造を含むこれらの抗生物質に関する情報の蓄積は、活性を向上させ、リボソームの不活性化に不要な領域を改変することにより、取り込み/保持や毒性の低減など他の特性を改善した改良型次世代抗生物質を開発する機会を提供するものです。 流出、リボソーム修飾、リボソーム保護蛋白の作用による耐性が確立されているが、その効果はチゲサイクリンのような最近の世代のテトラサイクリンの設計によってうまく打ち消されている。 しかし、これらの薬剤も現在では、この総説で主に取り上げるテトラサイクリン不活性化酵素の出現によって脅かされている。 同様に、Golkarらは、ペプチド出口トンネルに結合する第二の主要な薬物であるマクロライドの化学構造、作用機序、耐性について述べている。 テトラサイクリン系と同様に、マクロライド系も排出、リボソームの修飾や突然変異、保護タンパク質を介して耐性を獲得することができる。 さらに、マクロライドの有効性は、マクロライドを修飾するリン酸転移酵素やエステラーゼ酵素によっても脅かされ、その構造および活性がこの包括的なレビューの主な焦点となっています。 サルファ剤は1930年代に発売され、細菌性疾患に対して長い間有効であった。 この薬は、細菌のジヒドロプテロ酸合成酵素（DHPS）の基質の一つであるパラアミノ安息香酸（PABA）を模倣して、その働きを阻害するものである。 DHPSの変異はスルホンアミド系薬剤に対する耐性を引き起こすが、そのメカニズムは不明であることが多い。 Griffithらは、Staphylococcus aureusのスルホンアミド耐性に関連するDHPSの5つの変異を同定し、株の感受性、体力、酵素の動態に及ぼす影響を調査している。 そのうち3つの変異はスルホンアミドの外環部分を立体的にブロックすることによって耐性に寄与し、他の2つの変異は菌株の体力を向上させるものであった。 この研究により、スルホンアミドの重大な弱点が明らかになり、薬剤設計に影響を与えた。耐性変異は、抗菌剤の効果にとって最も重要な部分を標的としているのである。

抗菌剤耐性についての議論は、ESKAPE病原体を含む細菌に共通する耐性メカニズムであるβラクタマーゼについて触れずに終わることはないであろう。 この酵素は、β-ラクタム系抗生物質がその分子標的であるいわゆるペニシリン結合タンパク質に到達する前に加水分解する。 Palzkillは、クラスAβ-ラクタマーゼの3つの重要なグループ（TEM、CTX-M、KPC酵素）のオキシアミノセファロスポリンに対する特異性が異なる分子基盤を解説している。 彼は、セファロスポリンに対応するためにこれらの酵素の活性部位内のコンフォメーションの不均一性を増加させる変異と、安定性の損失を補うためにタンパク質の他の場所に存在するグローバルサプレッサー変異の存在に注目している。 最後に、van den AkkerとBonomoは、総説の中で、臨床使用が承認された5種類を含むβ-ラクタマーゼ阻害剤を開発するための多くのグループによる広範な努力について述べている。 4296>

Author Contributions

All authors listed by the substantial, direct and intellectual contribution, and approved it for publication.

資金援助

著者らの研究室における関連研究は、国立衛生研究所の助成金R01-GM066861（CDへ）とR01-AI088025（GCへ）、BBSRC助成金BB/N002776/1とウェルカム財団助成金108372/A/15/Z（VBへ）から支援を受けています。

利益相反声明

著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。

謝辞

この研究課題に参加したすべての著者、および洞察に満ちたコメントをいただいた多くの査読者に感謝の意を表したい

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