Frontiers in Molecular Neuroscience

Background

哺乳類では、側頭葉内側、前頭・帯状皮質、間脳など相互に連結した脳領域が新しい記憶の形成支援を行っています (Aggleton, 2014)。 これらの拡張神経ネットワークの重要な特徴は、視床の前核（ATN）と後背核（LD）内の皮質と内側側頭葉の結合の解剖学的収束である。 また、行動学的および生理学的な証拠から、これらの視床構造は記憶回路内の重要なハブであることが示されています。 しかし、ATNとLDがどのようにこの回路に影響を与えているかはまだよく分かっていない

ヒトでは、脳卒中、アルコール中毒、または神経変性疾患によるATNの損傷は、新しい記憶を形成する能力の障害と関連している（Hardingら、2000；Van der Werfら、2000、2003；Carlesimoら、2011；Kopelman、2015；Agglletonら、2016；Perryら、2018）。 ATNに損傷を受けた動物モデルでも、新しい記憶の形成が損なわれている。 例えば、非ヒト霊長類の局所的なATN病変は、エピソード様記憶課題における新しい学習を損なった（Parker and Gaffan, 1997）。 同様に、げっ歯類のATNへの興奮毒性病変は、一貫して、アロセントリックナビゲーションを含むタスクにおける重度の空間記憶障害をもたらす（Aggleton and Brown, 1999; Mitchell and Dalrymple-Alford, 2005; Aggleton and Nelson, 2015; Dalrymple-Alford et al, 2015; Perry et al, 2018; Wolff and Vann, 2019）。 ATN病変後の欠損は、空間ナビゲーションに限定されないが。 例えば、げっ歯類は、二条件弁別、文脈記憶処理、物体と場所との間の固定対関連形成、および以前に提示された匂いのリストに対する正確な時間順序記憶の再現においても障害がある（SziklasおよびPetrides、1999；Gibbら、2006；Wolffら、2006；LawおよびSmith、2012；Dumontら、2014）。 LDの空間記憶への寄与は、これまで2つの研究で明示的に検討されたのみであった。 1つの研究では、LDの不活性化により放射状腕迷路での参照記憶の誤りが増加し、もう1つの研究では、興奮毒性LD病変により水迷路の獲得と固定プラットフォームの位置の保持が損なわれた（Mizumoriら、1994; van Groenら、2002)。 ATNとLDは、皮質および皮質下の複雑な接続の配列内の収束点に位置している（図1；Aggletonら、2010；Jankowskiら、2013；Dalrymple-Alfordら、2015）。 これには、前頭皮質、帯状皮質、特に後頭葉皮質（RSC）、海馬形成への広範な、しばしば相互のリンクが含まれる（Shibata, 1998, 2000; van Groen et al, 2002; Shibata and Naito, 2005）。 ATNとLDの主な相違点の1つは、それらが受け取る主要な皮質下求心性神経である。 ATNは、ニーモニック処理に強く関与している乳頭体（MB）から主要な上行性求心性神経を受け取っている（Vann, 2010）。 MBへの入力は前庭系に由来し、中脳の被蓋核であるGuddenを経由する (Guillery, 1955, 1956; Taube, 2007)。 LDは、前胸部、上丘、腹外側核などの視覚構造から主要な上行性求心性神経を受け取る(Thompson and Robertson, 1987).

ATNは前背側核（AD）、前外側核（AV）、前内側核（AM：図1）の3つの亜核に分けられる。 これらの核の結合の違いは、核の機能的な違いに関連している（Aggleton et al.） 種を超えたATNの解剖学的接続性の優れた説明については、Bubbら（2017）を参照されたい。 一方、LDの解剖学的・機能的区別はそれほど明確ではないが、背外側-前内側分裂の証拠がいくつかある（Thompson and Robertson, 1987）。 LDの背側とADは、小脳後葉、外側MB、RSCとともに頭部方向制御回路の一部を形成すると提唱されている(Taube, 2007)。 この回路は、動物の頭部が特定の方向に向けられると優先的に発火する細胞によって特徴付けられ、コンパスのような働きをする。 最近、LDとADの両方で頭部方向細胞がラットの方位と運動の方向を別々にコーディングしていることが示された（Enkhjargal et al.） LDの頭部方向細胞は視覚的手がかりに強く依存するのに対し、ADの頭部方向細胞は環境に最初にさらされた後、高度に方向性を持った発火を形成し、視覚的手がかりがない場合でも維持できる、という違いが報告されている（水森とウィリアムズ、1993；Goodridgeら、1998）。 これらの違いは、それぞれの入力の違いから生じていると考えられる（図1）。 LDとADとは対照的に、AVとAMは内側MB、前頭前野（PFC）、RSC、海馬形成とシータ回路を形成すると提唱されている（Vann and Aggleton, 2004; Jankowski et al.、2013）。 この回路内のシータリズム（ヒトでは3～8Hz、ネズミでは4～12Hz）は、遠方に位置するニューロン集団を同期させ、記憶処理などの複雑な認知機能に必要な構造間コミュニケーションの枠組みを提供すると考えられる（Buzsáki、2002、2005；Kirk and Mackay、2003；Rutishauserら、2010；Colgin、2011）。 AVとAMには頭部方向細胞、AMにはグリッド状細胞もあり、フィルタリングされて大脳皮質に渡される複数の情報ストリーム間の重要な収束点である可能性を示唆している（Aggletonら、2010；Tsanovら、2011a、b、c；Jankowskiら、2015）

LD、AV、AD、AM間の重要な違いは、それらが受け取る皮質接続のパターンにも観察される（図1）。 特にAMは、内側PFCや前帯状皮質（ACg; Hoover and Vertes, 2007; Xiao et al., 2009; Jankowski et al., 2013）などPFCの多くの領域と結合している。 さらに、RSCとのそれぞれの関連性にも違いが見られる。 ADとAVは主に航行処理に関わる顆粒状RSCと主に相互接続しており、AMは主に視覚処理に関わる顆粒状RSCと主に接続している（van Groen and Wyss, 1990, 1992, 1995, 2003; van Groen et al, 1999; Shibata, 1998）。 LDは粒状および異粒状RSCと相互結合している（Sripanidkulchai and Wyss, 1986; Shibata, 1998, 2000）。 さらに、AD、AV、AMへのRSC求心性神経はVI層に由来しており、RSCがATNと他の構造との連絡方法を調節するのに対し、LDはV層（ドライバー）およびVI層（モジュレーター）両方の入力を受けることが示唆された。 また、LDは視覚野のBrodmann領域18bと相互投射しているが、AMは視覚野にのみ投射している（Thompson and Robertson, 1987; van Groen and Wyss, 1992; Shibata and Naito, 2005）。 最後に、LDとAVだけが二次運動野と相互結合しているが、4つの視床核すべてが内嗅皮質に投射している（柴田、内藤、2005）。

確立した原則のまとめ

視床は皮質とその多くの入力との重要な界面に位置している。 大脳皮質のあらゆる部分が視床の入力を受け、少数の例外、すなわち嗅覚入力を除いて、視床は大脳皮質への感覚的および皮質下情報の唯一の提供者である（Sherman, 2017）。 視床横断的感覚中継の初期の研究では、視床における一次上行性求心性信号のほぼ1対1の複製が示唆された。 これらの知見は、視床を大脳皮質への情報の受動的なリレーとする、現在定着している見解につながった(Sherman, 2017)。 この見解では、上昇する感覚情報や皮質下情報の認知に関連する変換は、視床を通過して大脳皮質の高次処理部位に到達して初めて起こることになる（Halassa, 2018）。 ShermanとGuillery（1996）は、この視床機能の単純化された見方に挑戦し、代わりに視床には少なくとも2種類の核が存在することを示唆しました。”1次 “の核は、以前提案したように感覚的または皮質下の情報の核、また、皮質のある領域から別の領域に情報を「転送」することを支援することによって皮質の活動に影響を与える “高次 “の核が含まれるのです。 ShermanとGuillery（1996）は、外側被蓋核が形成する視覚経路に関する多くの解剖学的・生理学的証拠を引用し、1次核であっても、視床の役割は大脳皮質に渡す情報を調節する能力を持つ非常に動的なものであることを示した。

一次核

「一次」視床核は、末梢感覚領域や皮質下領域から一次上行性求心性または「ドライバー」入力を受け取る核である（Sherman and Guillery, 1996）。 一例として、視床の外側被蓋核への網膜入力があり、これは視覚皮質へ「中継」される。 一次核はまた、大脳皮質のVI層から明瞭な微細な「変調器」求心性神経を受け取る（Sherman and Guillery, 1996; Sherman, 2016）。 この変調は一般に、視床網様核（TRN）を通過する抑制性GABA経路と関連している。 変調器入力は相互回路の一部を形成し、VI層皮質求心性神経がVI層皮質ニューロンを神経支配する同じ視床領域に投射することを意味する（Sherman, 2016）。 ドライバー」入力は視床中継細胞への主要な機能入力を提供し、「モジュレーター」皮質-網様体-視床入力は、大脳皮質への情報の流れを「ゲート」または制御する手段を提供する（Sherman, 2016）。

高次核

「高次」核は「一次」核とは異なり、比較できる上行性感覚神経や皮質下の求心性をほとんど受けず、代わりに皮質から二種類の求心性を受ける（Sherman and Guillery, 1996）。 このうち1つは、1次核が受け取るVI層の皮質-網様体-視床の調節入力と同じようなものである。 もう一つは、V層に位置する錐体細胞からの粗大な求心性で構成されている（Sherman, 2016）。 したがって、高次核は、皮質のある部分から別の部分に情報を「中継」するフィードフォワードの皮質-視床-皮質経路の一部を表している。 興味深いことに、最近の証拠は、PFCの高次核である視床内側背側核（MD）の光遺伝学的活性化が、皮質表現の特異性を変更せず、むしろPFC内の局所有効結合を高めることを示している（Schmitt et al.、2017）＜9506＞＜8135＞記憶形成におけるATNとLDの顕著性を考えると、それらがShermanとGuillery（1996）のモデルにどう当てはまるかを考える価値があると考えられる。 このような考察は、ATNとLDのより広い拡張海馬記憶回路への機能的貢献に関する多くの検証可能な仮説を導き出し、おそらくそれらが損傷したときになぜそのような深い記憶障害が起こるのかについての我々の理解を深めることができるだろう。 次のセクションでは、ATN、LD、およびそれらの相互接続された皮質部位間の機能的相互作用に関する我々の現在の知識の状態を調べる。

Current State of the Art

既知の神経解剖学的差異は、ATNまたはLDを全体の構造として考えるよりも、むしろそれらの下位核を別々の実体として考えるべきであると示唆している。 これまでの研究で、外側MBからのADへの駆動入力と大脳皮質からの調節性求心性の生理学的特性から、ADは一次中継器であることが示されている（Petrof and Sherman, 2009）。 さらに、新規の分子的証拠により、ATN亜核の機能的異質性が強化された。 Phillipsら（2018）は、マウス視床の包括的なトランスクリプトームアトラスを開発しました。 視床核の大部分は3つのクラスターのいずれかに属し、それらは視床の背内側軸に関連した1つの連続体上に位置し、任意の皮質領域はこれらのクラスターからそれぞれ入力を受けているように見えた。 興味深いことに、ATN亜核は一緒にクラスター化せず、AVとLDは「一次」クラスターに分類された。 このクラスター内の核は、神経伝達物質、イオンチャネル、シグナル伝達分子をコードする遺伝子に富んでおり、これらはすべてチャネルの動態を速くし、活動電位を狭くすることに寄与していることが明らかになった。 一方、AMは、MDなどの領域とともに、神経調節遺伝子に強く富んだ「二次」クラスターに属していた。 MDの少なくとも1つの亜核、非ヒト霊長類のparvocellular MDは、V層とVI層の両方のニューロンから入力を受け、皮質間結合を調節するようなので、背外側PFCの高次リレーであるという強い証拠がある（Schwartz et al., 1991; Rovó et al., 2012; Mitchell, 2015; Collins et al., 2018）。 また、AMは、少なくともヒト以外の霊長類では、大脳皮質のV層およびVI層からの入力を受け取るようであり、高次リレーとして働く可能性がある（Xiao et al.、2009）、しかしラットでは、1次リレーに分類されている（Varela、2014）。 興味深いことに、マウスADはPhillipsら（2018）が定義した3つのクラスターのいずれにも適合しないようであった＜9506＞＜8135＞これらの分子の違いに加えて、ATNが視床下部および脳幹の情報を大脳皮質に伝える受動的なリレー以上のものであるという証拠が増えてきている。 最近の研究では、ATNにおける選択的な操作が、大脳辺縁系皮質の多くの構造にわたって深い影響を与えることが示されており、おそらくATNに損傷を受けた哺乳動物で観察される認知障害の一因となっている。 例えば、ラットATNの一時的な不活性化により、内側内耳皮質（MEC）ニューロンのグリッド状発火パターンが変化し、ATN病変によりMECのグリッドセルニューロンの数が減少しました（Winter et al.、2015）。 この証拠は、ATNからの頭部方向細胞入力がMECグリッドセルパターンの形成に関与しているという仮説を支持している（Winter et al.、2015）。 さらに、ウイルストレーサーは、ADから前庭を経由してMEC上に頭部方向情報が伝達される経路を示し（Huang et al., 2017）、前庭内の抑制性マイクロサーキュイが頭部方向信号を維持する可能性がある（Simonnet et al., 2017; Simonnet and Fricker, 2018）。 さらに、ラットのATN病変は、海馬とRSCの微細構造の変化ももたらす（Harlandら、2014）。 重度の空間記憶障害とともに、Harlandら（2014）は、海馬CA1およびRSC顆b皮質におけるシナプス可塑性と関連する樹状突起スパイン密度の大幅な減少を観察した。 最後に、げっ歯類ATNの高周波刺激（〜130 Hz）は、歯状回における神経新生を増加させ、記憶課題のパフォーマンスを助けた（Todaら、2008；Encinasら、2011；Hamaniら、, 2011）。

同様に、大型哺乳類におけるATNの刺激は、海馬野電位を周波数依存的に変調させ、海馬およびPFCにおけるBOLD反応を増加させた（Stypulkowski et al, 2014; Gibson et al, 2016）、そして最後にヒトでは、てんかん患者の複数の深さ電極からの記録により、ATNの高周波刺激（～130 Hz）は海馬、島皮質、海馬傍皮質、背外側PFCを含む大規模神経ネットワークの脱共鳴が可能であることが示されました（Yu et al, 2018）。

Future Directions

皮質-眼窩-皮質の相互作用とその目的に関する理解は、特に高次リレーに関してまだ限られている。 しかし、現在の知見から、霊長類ではAM（図2）が大脳皮質への高次リレーとして働き、ADは1次リレーである可能性があるようだ。 しかし、AVやLDの下位核がどのように大脳皮質に影響を与えるかについては、まだ十分に解明されていない。 また、大脳辺縁系回路の外からの影響も調べる必要がある。 例えば、背側線条体や内側前頭皮質からの入力は、ATN、LD、海馬形成、グリッド細胞形成のためのMEC内のシータを調節していると考えられる（Mehlman et al.、2019a、b）。 また、ATNとLDに関わるあらゆる大脳皮質-眼窩-皮質投射の関係が、種を超えて保存されているかどうかも理解の鍵となる。 このように、これまでの大脳皮質-眼窩-皮質相互作用は、げっ歯類モデルに大きく焦点を当ててきました（Sherman, 2016; Schmitt et al.、2017）。 マウスとラットは原理を証明するための素晴らしい出発点を提供しますが、ヒト以外の霊長類やヒトなどの高次の種に存在する皮質および視床の発達を欠いています（Halassa, 2018）。 したがって、種を超えた視床皮質回路の基本的な側面の違いがまだ発見されるのを待っていると思われる

Figure 2. ShermanとGuillery（1996）のモデルによる一次（左図）と高次（右図）の視床リレーの構成を模式的に示したもの（A）。 パネル（B）は、Xiao and Barbas（2002）とXiaoら（2009）の研究に基づき、マカクザルの視床前部核の前内側亜核（AM、オレンジ）が前帯状皮質（ACg）への高次視床リレーであると仮定したシナリオを描いたものである。 パネル（C）は、柴田（2000）とThompson and Robertson（1987）の研究に基づく、ラットにおける視床後背部核（LD、オレンジ色）が粒状障害（29d）後頭葉皮質への高次リレーであるという仮説である（柴田、2000）。 高次視床リレーでは、大脳皮質V層からの「ドライバー」求心性神経（点線）と大脳皮質VI層からの「モジュレーター」求心性神経（短い破線）と（TRN、緑）がともに視床リレー神経に支配的である。 視床の中継神経は、この皮質の情報を大脳皮質の各層に投射する（大きな破線）。 脳幹網様体（BRF）からの投射とTRNからの直接投射は、これらの視床リレーニューロンに対してさらなる変調を与える（Sherman, 2017）。 マカクザルの冠状断（B）はhttp://braininfo.rprc.washington.edu/PrimateBrainMaps/atlas/Mapcorindex.htmlから引用した。 マカクザルの脳のACから-9 mmと-5 mmで撮影した画像。 Paxinos and Watson（1998）から引用したラットの冠状切片（C）。 ラット脳のブレグマから-6.04 mmと-2.56 mmの位置から撮影した画像。 その他の略語。 29a-b、Brodmann領域29a-b、顆粒状後頭葉皮質；29d、Brodmann領域29d、顆粒状後頭葉皮質；AC、前交連；AD、視床前部核の前背側亜核；AV、視床前部核の前腹側亜核；AV、前腹側亜核。 Fx, 前庭； Cd, 尾状核； CM, 視床中心核； HF, 海馬形成； MD, 視床背内側； PC, 視床傍核； Po, 視床後部群； PV, 室傍核。 視床下部;SM;髄質線条;ST;終末線条;tdt;腸間膜裂;VApc;腹側前核（傍細胞）;VAmc;腹側前核（大細胞）; VIは皮質の6層目; V、大脳皮質第5層；I～IV、大脳皮質第1～4層；VL、腹外側視床；VLO、腹外側核の口腔部；VPL、腹後外側視床；VPM、腹後内側視床；WM、白質。

神経科学でまだ解明されていないこと、そしてこの総説に特に関連することは、ATNとLDが受け取る求心性情報の様々なストリームをどのように管理しているかであり、明らかにRSCからのVI層投射が重要です（Mitchell et al, 2018). さらに、彼らが大脳皮質に渡す求心性信号の性質が特徴づけられることが重要である。 関連する行動課題中のATNおよびLD亜核とその皮質標的からの神経活動を記録する動物およびヒトの実験は、非常に興味深いものになるであろう。 また、薬理学的薬剤やオプトジェネティクスを用いて視床、線条体、または皮質の機能を変化させ、トランスジェニック、またはウイルスベクターのアプローチを用いて特定の細胞層または細胞型を標的とすることは、これらの視床皮質回路の特定の学習と記憶、およびナビゲーション機能を解剖するのに不可欠となる。 しかし、7T磁気イメージングスキャナーと高度な画像処理技術を使用して、MDの微細構造成分の一部をヒトで解明することができました（Pergola et al.、2018年）。 その結果、少なくともATNについては、はるかに小さい視床構造であるという注意点をもって、ATNとLDを調査する認知および行動神経科学研究に同様の戦略を適用することができる。 また、ヒトの難治性てんかんに対する電極埋め込み手術の際に、ATNと皮質の相互作用を調べる研究も増えてきている。 特に、これらの患者の詳細な認知・行動タスクや高度な神経画像解析と合わせて、このような機会が今後さらに活用されることを期待する。

Conclusion Remarks

動物およびヒトからの証拠は、学習や記憶、ナビゲーションなどの認知プロセスにおける皮質と皮質下の相互作用の重要性を支持している。 現代の神経科学技術は、私たちが新しい情報を学習したり、行動を最適化したりする際に、これらの相互作用がどのように、そしてなぜ重要であるかを探るために使われる必要がある。 動物モデルが不可欠な正常脳においても、神経変性疾患や精神神経疾患の患者においても、新しい記憶の形成に重要な神経構造間の相互作用を支える基本的なメカニズムを明らかにすることが、我々の知識を深めるために必要である。

Author Contributions

BP と AM は共にこの原稿の執筆に貢献した。

Funding

The authors are supported by the Wellcome Trust Senior Fellowship to AM (110157/Z/15/Z). この記事は、オックスフォード大学へのCOAFブロックグラントのオープンアクセス資金で公開されています。

Conflict of Interest Statement

著者らは、潜在的な利益相反と解釈される商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたことを宣言します。