Frontiers in Systems Neuroscience

Change in brain state is associated with microcircuitry changes in neuronal firing properties and with macro-level changes in synchronous or asynchronous patterns of brain activation.This case is changing in brain state is associated in microcircuitry and macro-level changes in synchronous or asynchronous patterns of brain activation. この枠組みでは、軸索の研究は比較的少なく（Barry, 2015）、そして主に活動電位の伝導速度と伝導速度の変化に起因し得る覚醒度の上昇の文脈で研究されている（例えば、Stoelzel et al.、2017）。 しかし、加えて、多くの軸索の高度に分岐したトポロジーは、おそらく状態依存的に、分散したシナプス後ニューロン群を差動的にリクルートするようにうまく設計されているようである。 信号処理は、少なくとも3つの軸索領域；すなわち、マッピング、増幅、およびタイミングにおいて効果を発揮することができる（Innocenti et al.、2016；Innocenti、2017）。 このパースペクティブでは、まず軸索側副性のネットワーク例について、次にシナプス後部の採用の差の根底にある可能性のある軸索固有の特徴のいくつかについて簡単に説明します。 詳細なパラメータやメカニズムがないため、主に脳の状態の制御や遷移に現れるかもしれない一般的な特徴を強調することが目的です。

Axon Collaterals

すべての軸索は、標的構造において精巧な遠位アーバーリゼーションを持っています。 さらに多くの軸索は、明確に異なる構造を標的とする複数の枝（別名、コラテラル）を持つ（Rockland, 2013, 2018にレビューあり）。 代表的な例は、第5層皮質視床ニューロンからの軸索の分岐である。 これは繰り返し記録されており、感覚入力の変化が環境の変化によって生じたのか、それとも自己主導的な動きによって生じたのかを生物が区別できる重要なメカニズムとしてしばしば議論されている（「エフェレンス・コピー」または「付随放電」、ギレリーとシャーマン、2011）

この問題を調査するための適用技術が数多くある齧歯類では、付随化が比較的よく見られることが知られている。 いくつかの例を挙げると (1)海馬亜門のニューロンは、乳頭体、後頭葉皮質、あるいはその両方に副次的に投射している（ラット：Kinnavane et al, 2018）、（2）背側ラペ（DR）核のセロトニン作動性ニューロンは、線条体、前頭前野、扁桃体（ラット：Gagnon and Parent, 2014）、および自律神経核の組み合わせに様々な組み合わせで連絡している（Waselus et al.） この場合、DRコラテラルによるストレス反応の活性化は、神経ホルモン放出や圧反応に関連する核の同期的な活性化を達成する可能性がある。 前脳構造の差のある協調的な活性化は、睡眠覚醒サイクルの調節、痛みの信号の調節、または気分の表現など、多面的であるが関連するDR機能に寄与する可能性がある（Gagnon and Parent, 2014）。

第三に、マウス視床皮質突起の解剖学研究により、別々の皮質（および皮質下）領域の限定的領域に広く分岐する「多特異軸索」を同定した。 これらは、空間的に分散した同期可能な神経集合体の高速な出現と再構成を指揮すると仮定されている（Clasca et al., 2016）。

第四に、マウス視覚野の全脳軸索トレースを用いた皮質皮質接続の最近の研究では、30ニューロン中23ニューロンが2～7つの他の皮質領域から連絡していることが判明した。 この結果を確認するために、遺伝的にバーコード化されたニューロンのハイスループットDNA配列決定により、533個のニューロンの44％が多重投射していることが分かった（「broadcast neurons」Han et al.、2018）。 Hanらは、「ブロードキャスト」（多重投射）細胞の有病率と共存する、より小さな「専用」（単一標的）サブポピュレーションという2種類の投射ニューロンを暫定的に区別しました。 このような構造は、認知状態や感覚処理の調節に役立つのだろうか。

Non-Stereotyped Collateralization

上述のように、付随するニューロンは非定型パターンでそうする。 原点によって定義される）指定された投射の中で、ニューロンは標的領域の多様なサブセットに枝を送る（「すべての組み合わせで」）。 この観察は、詳細なパラメータは集計されていないが、規則とみなすことができるほど一貫している。 機能的な意義も不明ですが、新たな結果は、皮質ニューロン（ひいては神経集合体への推論かもしれません）への不均質で可変的な入力が、実験試行間での変動やスパイクトレインの変化の駆動に重要であることを示唆しています（Gomez-Laberge et al, 2016および下記参照）

Intrinsic Collaterals

すべての種において、長距離皮質投射ニューロンは、単一または複数の外来標的に加えて、一般的に精巧な内在アービライゼーションを有する。 また、大脳皮質の神経細胞には、内在的（局所的）な側枝のみを持つものと、外在的な側枝のみを持つものがある（ラット：Kita and Kita, 2012）。 内在的および外在的なアービライゼーションの実際の割合についてはわずかなデータしかないが（Parent et al., 2000; Rockland, 2018）、これが大きく変動することを示唆する証拠がある。 内在性接続のシステム内でも、コラテラル数やシナプスブトン数に差があるだけでなく、1つのニューロンが有髄コラテラルと無髄コラテラルを混在させることもある（猫視覚野：Martinら, 2014; Koestingerら, 2017）。 Koestingerらは、伝達の安全性の向上などの要因により関係している可能性を示唆しているが、分岐特異的な髄鞘化は、おそらく、再び、分岐特異的である。

髄鞘化に関連する興味深い観察は、霊長類V1領域の4B層における有髄軸索の帯、Gennariの帯に関するものである。 これは固有コラテラルから構成されているので、髄鞘化は長距離伝導速度を増加させる手段であるという一般的な説明は、すぐには当てはまらない。 ローカルなコラテラルは遠くのターゲットとの関係で増強される必要はなく、実際、予想されたシンクロニシティに対して、ローカルな伝導の増強（髄鞘形成によるものか）はパラドキシカルに思える。 髄鞘形成は、可塑性に関連した（あるいは状態に関連した）軸索径の変化など、他の要因に関連している可能性はないだろうか。 霊長類のV1領域におけるMeynert細胞

5層と6層の境界にあるこれらの大きなニューロンは、様々な形で、遠視野MT、および/または他の視覚連合野、および/または滑車核、および/または上丘と前野に投射する（Weisenhornら、1995； RocklandとKnutson、2001年）。 固有側副神経は例外的に広範囲であり、小計再構成に基づくとソーマから8.0 mmと測定され、少なくとも800-1,370のブトンを有する（図1）。 つまり、MT領域に向かう外枝は大きく（直径〜3.0μm）、内枝およびプルビナや上丘に投射する枝は、光学顕微鏡で判断すると小さく見える（図1B（内枝）および図1D（MT領域への外枝）参照）。 直径の違いは、おそらく髄鞘形成の程度の違い、および推論すれば伝導速度の違いを示していると考えられる。 マカクザルの一次視覚野におけるMeynert細胞（赤いアスタリスク）の典型的な空間的に広がった近位軸索の配列。 2つの冠状断面の輪郭に矢印で示したように、第1層で背側3.0 mm、第6層で腹側3.0 mm、第6層で腹側4.0 mm、第4層Bで0.5 mm伸びる3つの主要な固有コラテラル（i、ii、ivとラベル付け）がある（第222、274節、ここでは背側が左側である）。 この固有コラテラルは全部で前後5.9mmにわたっている（117セクション×50μm）。 さらに、V2領域の4層と6層に、外側副子（br. iii）が存在する。 個々の側副線と主軸（太い矢印）の一部は、破線で示すように追跡できなかった。 低倍率の挿入図（A, 左）は、一般的な構成の概略を示すものである。 番号は個々の切片を示し、20番号＝1.0mmとする。 すべての枝には多数の小さなシナプス集団があり、そのうちの1つを(B)に示している。 主軸（矢印）と終末枝の間の直径が減少していることに注意。 外来軸索（C）の直径はさまざまである（矢頭には大径軸索が1本ある）。 (D)MT領域における真性末端には、大径軸索がいくつか含まれる。 スケールバー＝（B）25μm、（C）100μm、（D）20μm。 CF, calcarine fissure; LS, lunate sulcus; STS, superior temporal sulcus; L, layer.

Functional Significance of Axon Branching

collateralizationの重要な要素は、娘枝がしばしば均一ではなく、特に分岐点において、直径に差があることである（図2）。 直径のばらつきは、他のパラメータとともに、興奮性、伝導速度、および信号伝播の他の側面に影響を与える。 他の影響を与えるパラメータには、ミエリンの幅や間膜長、イオンチャネルの密度や分布などがある（Debanne et al., 2011; Seidl, 2014; Bucher, 2016; Seidl and Rubel, 2016; Rama et al., 2018にレビューあり）。 これらは、微小回路レベルでの神経応答特性に影響を与えるだろう。 よりグローバルなレベルでは、相互リンクしたネットワーク全体で伝導速度が異なる複数の投射軸索の総活動が、同期及び／又は非同期の活性化のスペクトルをもたらす可能性がある（Mitraら、2015；Zeki、2016）。 シナプス後集団の異なる採用またはネットワークの組み換えが、状態遷移または変調の要因である可能性がある。 白質における軸索の典型的な分岐セグメント（マカクザル）。 頭頂皮質のニューロンから発生したもので、ここでは腹側頭皮質の近傍に見られる。 パネル(A)は(B)の低倍率。 最初の娘枝（実線矢印）は主軸よりも明らかに細い（そして無髄化されているか）。 2番目のやや遠位の分岐（中空の矢印）では、娘枝の直径はほぼ等しく見えるが、どちらも主軸索より細い。 スケールバー＝100μm(A)および10μm(B)。 Zhong and Rockland (2003)から許可を得て複製。 (C)ニューロン（青）とその拡張分岐トポロジーの概略図（書式を簡略化するため伏字にした）。 活動電位（AP）は、複数のターゲットに向かう迂回経路（A-C）をたどることができる。 伝搬の信頼性は、軸索の電気的特性と、膜の不均一性（膨潤や非互換な枝の直径など）を含む軸索の幾何学的特性の両方に依存する。 下図：信頼性の高い伝搬（A、母枝と娘枝のインピーダンスが最適な状態）と、伝搬の遅れや失敗（B、娘枝の直径が大きくなっている状態、C、間に膜の膨らみがある状態）を説明する模式図。 Huguenard（2000）から許可を得て複製した。

軸索の形状、活性電気特性、分岐点での膜不均一性は、確実な伝播の要因としてよく知られている（例えば、Manorら、1991； Innocentiら、1994；Tettoniら、1998；Huguenard、2000；Oferら、2017）。 これは、側副性の結果としての時間的特徴に関するいくつかの異なるシナリオを導く。

第1に、娘枝全体で同期的な活性化があり得る。 聴覚脳幹経路は、単一の分岐軸索を介して同側および対側標的（それぞれ、短い物理経路および長い物理経路）に投射する。 2つの娘枝の髄鞘と軸索の口径の差によって、等時性伝達が達成される（すなわち、同側で口径が小さく、相互の長さが短い；Seidl, 2014; Seidl and Rubel, 2016）。 脳幹聴覚路に比べ、分岐軸索の多くはより広い領域をカバーし、あまり明確に定義された機能を果たしていないため、他のシステムに関するデータはほとんど不完全か欠落している。 しかし、共時性の場合、近位枝（すなわち、Meynertや他の錐体細胞の内在性共役）は、外在性共役の長い距離を補い、それと一致するように、伝導時間を長くする解剖学的特殊化を持つだろうと予測できるかもしれない。 前述のように、この単純な予測は成り立たないようである。 さらに調査を進めるには、長距離に渡って同定された軸索からサンプリングを行う必要があり、その実現は容易ではないだろう。 これは、伝送の選択的失敗及び／又は軸索アーバーを横切る非同期伝導時間による可能性がある（図2；Huguenard，2000；Bucher，2016）。 皮質回路のモデルは、情報の流れを動的に形成し得る短時間の一過性同期の特徴的なルーティング状態を記述する（Palmigiano et al.、2017）。 比較可能な実験データは、長距離軸索についてはほとんど欠如している。 しかし、視床皮質投射の側副トポロジーは、複雑な、活動および/または状態依存的な非同期活性化パターンを想起させる1つの例を提供する

Cortical and thalamocortical activity is highly state-dependent; and the interaction of presynaptic extrinsic inputs (branch specific?)とシナプス後ニューロンの内在的な膜およびシナプス特性との相互作用は、リズミカルな活動の生成に基本的であると考えられる(「感覚-運動処理の増強または遮断から幅広い効果…」McCormick et al.)。 2015）。

皮質反応の変動は、これらが安定した感覚経験の基質としても機能するため、逆説的である。 ニューロンの変動は、外来入力にわたる異種同期の程度と関連しており、つまり、ある領域への入力の同質性を高める感覚刺激や行動条件は、ニューロンの変動も減らすと予測される（Gomez-Laberge et al.，2016）。 最近の微小回路の反応に関する議論では、情報のわずかな変動や差異が顕著な役割を果たすと推測されています。 “しかし、同じクラスの細胞のコホート内の接続性の違いが、回路機能にとって重要であるとしたらどうだろうか？” (Morgan and Lichtman, 2017）。

Dynamic Axon Properties

応答待ち時間の変化は、異なる覚醒状態に関連して報告されている。 大脳皮質視床路では、覚醒度の上昇により反応待ち時間が有意に短縮される。 このこと、および/または到着したインパルスの発火頻度の変化が、視覚に反応する皮質原線維ニューロンの亜集団（58％）の反応信頼性を劇的に増加させる原因かもしれません（ウサギの場合：Stoelzel et al.、2017）。 これらの結果は、生理学的に同定された単一軸索に関するものであるが、付随する軸索の枝へのより広い適用性について推測することができる。

シナプス形成と遠位軸索のターンオーバーの進行中のプロセスは、成人の皮質（NHP：Settlerら、2006）で実証されてきた。 より短い時間スケールでは、器官型脳スライスにおける無髄GFP標識CA3海馬の超解像顕微鏡観察により、高頻度発火の発作後に軸索が徐々に広がることが示され、この観察は電気生理学的記録によって確認された（Chereau et al.、2017）。 その他、枝に特異的な変化が発見される可能性が高い。例えば、背側被蓋からの個別標識軸索の終末配列は、VGLUT3というタンパク質を含むブトンの割合が標的特異的である（運動皮質よりも線条体で終末する枝でより割合が大きい）。 このことは、コラテラルにおける複雑で不均一なトラフィッキング機構を示唆している（Gagnon and Parent, 2014）。

Conclusion

この展望記事では、軸索分岐が脳の状態の変化に関連し、分岐固有の特性、シナプス後集合の差動的採用、脳全体の同調パターンによって影響を与えることについて論じてきた。 これは、軸索分岐のトポロジーに関する長期にわたる議論と、それらがインパルス伝播の時間遅延、分岐特有のフィルタリング、活動依存の興奮性によって情報処理をいかに調節しうるかに関する議論に基づいている（例えば、SegevとSchneidman、1999年）。 聴覚脳幹経路のようなわずかな例外を除いて、娘枝を介した同期および非同期の活性化と、これらの時間的関係がシナプス後神経細胞の反応性にどのように影響を及ぼす可能性があるかについてのハードデータはまだほとんどない（ただし、Gomez-Labergeら、2016；Stoelzelら、2017を参照）。 したがって、継続的な課題は、個々の軸索内の枝特異的な特徴と、シナプス後アンサンブルへの影響を解明することである。 最近の研究は、「すべての組み合わせで」と繰り返し説明されているものにおいて、単一のソース領域からのニューロンが1つまたは複数のターゲットに多様に投射する理由を含む、ネットワークの不均質性に関するさらなる疑問を前面に押し出すものである。 MH107456.

Conflict of Interest Statement

The author declares that the research was conducted in any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.