Inlyta

WARNINGS

PRECAUTIONS セクションの一部として収録されている。

PRECAUTIONS

Hypertension And Hypertensive Crisis

RCC患者の治療に対するインライタの対照臨床試験において、インライタ投与患者145/359人（40%）、ソラフェニブ投与患者103/355人（29%）において高血圧が報告されました。 グレード3/4の高血圧は、INLYTA投与群56/359例（16%）、ソラフェニブ投与群39/355例（11%）で観察されました。 高血圧クリーゼは、INLYTA投与患者2/359例（＜6267＞1%）で報告され、ソラフェニブ投与患者には認められませんでした。 高血圧（収縮期血圧>150mmHgまたは拡張期血圧>100mmHg）の発症時期中央値はINLYTA治療開始後1カ月以内であり、早ければINLYTA開始4日後に血圧上昇が確認されています。 高血圧症は標準的な降圧療法で管理されました。 高血圧によるINLYTA治療の中止は、INLYTAを投与された1/359人（<1%）で発生し、ソラフェニブを投与された患者にはありませんでした。

INLYTAを開始する前に、血圧は十分にコントロールされている必要があります。 患者は高血圧をモニターし、必要に応じて標準的な降圧療法を行う必要があります。 降圧剤を使用しているにもかかわらず高血圧が持続している場合は、INLYTAの用量を減らしてください。 降圧療法およびINLYTAの減量にもかかわらず高血圧が重篤で持続する場合はINLYTAを中止し、高血圧クリーゼの証拠がある場合は中止を検討すること。 INLYTAを中断する場合、降圧剤投与中の患者は低血圧に注意する必要があります。

Arterial Thromboembolic Events

臨床試験において、死亡を含む動脈血栓塞栓症イベントが報告されています。 RCC患者を対象としたインライタの対照臨床試験において、インライタ投与群4/359例（1%）、ソラフェニブ投与群4/355例（1%）でグレード3/4の動脈血栓塞栓症が報告されました。 致死的な脳血管障害は、INLYTA投与患者1/359人（<1%）で報告され、ソラフェニブ投与患者では皆無だった.

INLYTAの臨床試験において、動脈血栓塞栓症イベント（一過性脳虚血発作、脳血管障害、心筋梗塞、網膜動脈閉塞症を含む）が17/715人（2%）に報告され、脳血管障害による2名の死亡が確認されています。 INLYTAは過去12カ月以内に動脈血栓塞栓症イベントを起こした患者を対象とした試験ではありません。

静脈血栓塞栓症イベント

臨床試験では、死亡を含む静脈血栓塞栓症イベントが報告されています。 RCC患者を対象としたインライタの対照臨床試験において、インライタ投与群11/359例（3%）、ソラフェニブ投与群2/355例（1%）で静脈血栓塞栓症が報告されました。 グレード3/4の静脈血栓塞栓事象は、INLYTA投与患者9/359名（3%）（肺塞栓症、深部静脈血栓症、網膜静脈閉塞症、網膜静脈血栓症を含む）およびソラフェニブ投与患者2/355名（1%）で報告されています。 致死的な肺塞栓症は、INLYTA投与患者1/359人（＜6267＞1%）で報告され、ソラフェニブ投与患者には1例も見られませんでした。 INLYTAの臨床試験では、22/715例（3%）で静脈血栓塞栓症が報告され、肺塞栓症に続発する死亡例が2例ありました。

これらのイベントのリスクがある患者、またはその既往がある患者では、INLYTAを慎重に使用して下さい。 過去6カ月以内に静脈血栓塞栓症を発症した患者では、INLYTAは研究されていません。

出血

RCC患者の治療に対するINLYTAの対照臨床試験では、INLYTA投与患者58/359人（16%）、ソラフェニブ投与患者64/355人（18%）で出血性事象が報告されました。 グレード3/4の出血性事象は、INLYTA投与群では5/359例（1%）（脳出血、血尿、喀血、下部消化管出血、メレナなど）、ソラフェニブ投与群では11/355例（3%）に報告されています。 致命的な出血は、INLYTA投与患者1/359人（<1%）（胃出血）およびソラフェニブ投与患者3/355人（1%）で報告されました。

INLYTA は未治療の脳転移または最近の活発な消化管出血の証拠がある患者での研究は行われていないため、これらの患者に使用するべきではありません。 出血により医学的介入が必要な場合は、INLYTAの投与を一時的に中断してください。

心不全

RCC患者に対するINLYTAの対照臨床試験において、INLYTA投与患者6/359人（2%）、ソラフェニブ投与患者3/355人（1%）で心不全が報告されました。 グレード3/4の心不全は、インライタ投与群2/359例（1%）、ソラフェニブ投与群1/355例（<1%）で認められました。 致死的な心不全は、INLYTA投与患者2/359人（1%）、ソラフェニブ投与患者1/355人（<1%）で報告されています。 INLYTAによる治療期間中、心不全の徴候や症状がないか監視してください。 心不全の管理にはINLYTAの永久投与中止が必要な場合があります。

Gastrointestinal Perforation And Fistula Formation

RCC患者に対するINLYTAの対照臨床試験において、胃腸穿孔がINLYTA投与患者の1/359（6267>1%）に、ソラフェニブ投与患者のいずれにも報告されてないとのことです。 INLYTAの臨床試験では、死亡例1例を含む5/715例（1%）で消化管穿孔が報告されています。 消化管穿孔の症例に加え、瘻孔が4/715例（1%）で報告されています。

INLYTAによる治療中は定期的に消化管穿孔や瘻孔の症状がないか監視してください。

甲状腺機能障害

RCC患者を対象としたインライタの対照臨床試験において、インライタ投与患者69/359人（19%）およびソラフェニブ投与患者29/355人（8%）で甲状腺機能低下が報告されました。 甲状腺機能亢進症は、INLYTA投与群4/359例（1%）、ソラフェニブ投与群4/355例（1%）で報告されています。 治療前に甲状腺刺激ホルモン（TSH）＜6267＞5μU/mLであった患者において、10μU/mL以上へのTSHの上昇はINLYTA投与患者79/245人（32%）およびソラフェニブ投与患者25/232人（11%）で発生した

INLYTAによる治療の開始前、そして治療中は定期的に甲状腺機能をモニタリングする。 甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症を標準的な医療行為に従って治療し、甲状腺の正常な状態を維持する。

創傷治癒障害のリスク

血管内皮増殖因子（VEGF）シグナル伝達経路を阻害する薬剤の投与を受けた患者では、創傷治癒障害が起こる可能性があります。 したがって、INLYTAは創傷治癒に悪影響を及ぼす可能性があります。

待機的手術の少なくとも2日前からINLYTAの投与を控えてください。 大手術後、創傷治癒が十分に進むまで、少なくとも2週間は投与しないでください。 創傷治癒の合併症が治癒した後のINLYTAの投与再開の安全性は確立されていません。

可逆性後白質脳症症候群

RCC患者に対するINLYTAの対照臨床試験では、INLYTA投与患者359例（<1%）で可逆性後白質脳症症候群（RPLS）が報告され、ソラフェニブ投与患者には1例も認められませんでした。 また、INLYTAの他の臨床試験において、RPLSの報告が2件ありました。

RPLSは、頭痛、痙攣、嗜眠、錯乱、失明、その他の視覚および神経学的障害を呈する神経学的疾患であります。 軽症から重症の高血圧を認めることもある。 RPLSの診断を確定するためには、磁気共鳴画像診断が必要です。 RPLSを発症した患者では、インライタを中止してください。 RPLSを発症したことのある患者に対するINLYTA治療の再開の安全性は不明です。

タンパク尿

RCC患者の治療に対するINLYTAの対照臨床試験では、INLYTA投与患者39/359人（11%）、ソラフェニブ投与患者26/355人（7%）でタンパク尿の報告がなされました。 グレード3のタンパク尿は、INLYTA投与群11/359例（3%）、ソラフェニブ投与群6/355例（2%）で報告されています。

INLYTA投与開始前、および投与中は定期的にタンパク尿をモニタリングすることが推奨されています。 中等度から重度のタンパク尿を発症した患者には、INLYTAの投与を減量するか一時的に中断してください。

肝毒性

INLYTA As A Single Agent

RCC患者の治療におけるINLYTAの対照臨床試験では、両群の患者の22％にすべての等級のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇が起こり、グレード3/4のイベントはINLYTA群の患者の<1％に起こりました。 4990>

INLYTA In Combination With Avelumab Or With Pembrolizumab

INLYTA とアベルマブまたはペムブロリズマブとの併用は、グレード3および4のALTおよびAST上昇の頻度が予想より高く、肝障害を引き起こす可能性があるため、単剤で用いる場合はALT、ASTおよびビリルビンの監視をしてください。

インライタとアベルマブの併用療法では、グレード3および4のALT上昇とAST上昇がそれぞれ9％と7％で報告されました。 ALTがULNの3倍以上の患者（Grade 2-4、n=82）では、92%でALTがGrade 0-1に消失した。 アベルマブ単剤（59%）またはアキシチニブ単剤（85%）または両方（55%）で再チャレンジした73人のうち、66%はALT≧3回ULNの再発が見られなかった。

INLYTAとペムブロリズマブの併用療法では、グレード3および4のALT上昇（20%）およびAST上昇（13%）を確認した。 ALT上昇の発現期間中央値は2.3カ月（範囲：7日～19.8カ月）であった。 ALTが上昇した患者の59％が全身性コルチコステロイドを投与された。 ALTがULNの3倍以上の患者（グレード2-4、n=116）では、94％の患者でALTはグレード0-1に消失した。 ペムブロリズマブ（3%）またはアキシチニブ（31%）の単剤投与または両剤投与（50%）で再チャレンジした患者92名では、55%でALT>3回ULNの再発が見られなかった。

INLYTAとアベルマブの併用で中度（グレード2）肝障害の場合は中止、重度のまたは命にかかわる（グレード3または4）肝障害では永久中止をすること。 必要に応じて副腎皮質ホルモンの投与を行う。

肝酵素の上昇に対しては、INLYTAとペムブロリズマブを中断し、必要に応じて副腎皮質ホルモンの投与を検討する。

Use In Patients with Hepatic Impairment

中等度の肝障害（Child-PughクラスB）の被験者において、肝機能正常者と比較してアキシチニブの全身曝露量が多くなっています。 中等度の肝障害（Child-PughクラスB）のある患者にINLYTAを投与する場合は、用量を減らすことが推奨されます。 INLYTAは重度の肝障害（Child-PughクラスC）のある患者さんでの試験は行われていません。

主要心血管有害事象（MACE）

INLYTAとアベルマブの併用は、重篤で致命的な心血管イベントを引き起こしかねません。 左室駆出率のベースラインおよび定期的な評価を検討する。 心血管イベントの徴候や症状をモニターする。 高血圧、糖尿病、脂質異常症などの心血管危険因子の管理を最適化する。 グレード3～4の心血管系イベントが発生した場合、INLYTAとアベルマブの投与を中止する。

無作為化試験JAVELIN Renal 101では、INLYTAとアベルマブの併用投与を受けた進行RCC患者の7％に、スニチニブの3.4％と比較してMACEが発生した。 これらのイベントには、心イベントによる死亡（1.4%）、グレード3-4の心筋梗塞（2.8%）、グレード3-4のうっ血性心不全（1.8%）などが含まれています。 MACE発症までの期間中央値は4.2カ月（範囲：2日～24.5カ月）でした。

胚・胎児毒性

その作用機序および動物実験から得られた知見に基づいて、INLYTAは妊婦に投与した場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。 本剤に関連するリスクについて、ヒトでのデータはありません。 マウスの発生毒性試験において、アキシチニブは、推奨臨床用量におけるヒトの曝露量よりも低い母体曝露量で催奇形性、胚毒性、胎毒性を示しました。 生殖能力を有する女性には、胎児への潜在的なリスクについて助言し、INLYTAによる治療中および最終投与後1週間は有効な避妊をするよう助言してください。 生殖能力を持つ女性のパートナーがいる男性には、INLYTAによる治療中および最終投与後1週間は効果的な避妊を行うよう助言してください。

INLYTAをアベルマブまたはペムブロリズマブと併用する場合、妊娠および避妊に関する情報については、アベルマブまたはペムブロリズマブの完全処方情報を参照してください。

患者相談情報

患者にはFDA承認の患者添付文書（PATIENT INFORMATION）を読むよう勧めてください。

高血圧症

インライタ治療中に高血圧症が発症する可能性があり、治療中は定期的に血圧をモニターするよう患者に助言してください 。

動脈・静脈血栓塞栓事象

動脈および静脈血栓塞栓事象はインライタ治療中に観察されていること、血栓塞栓現象を示唆する症状が出た場合は医師に知らせるよう患者に助言してください 。

出血

患者に対し、INLYTAは出血のリスクを高める可能性があり、出血があった場合は速やかに医師に報告するよう助言してください。

心不全

患者に、INLYTA治療中に心不全が発症する可能性があり、治療中は心不全の兆候や症状を定期的に観察するよう助言してください。

消化器障害

インライタ投与中に下痢、吐き気、嘔吐、便秘などの消化器障害が現れることがあること、インライタ投与中に消化管穿孔や瘻孔が報告されていることから持続的あるいは重度の腹痛がある場合は直ちに医師の診断を受けるよう患者に助言してください …続きを読む

甲状腺機能異常

インライタ治療中に甲状腺機能異常が発現する可能性があることを患者に伝え、甲状腺機能異常の症状が現れた場合には医師に連絡するよう助言してください。

創傷治癒障害のリスク

インライタにより創傷治癒障害が生じることがあることを患者に助言してください。 外科手術の予定がある場合は、医療機関に知らせるよう患者に助言してください。 .

可逆性後白質脳症症候群

RPLSに一致する神経機能の悪化（頭痛、発作、嗜眠、混乱、失明、その他の視覚および神経学的障害）があった場合は、医師に連絡するよう患者に助言してください。

主要心血管系有害事象

胸部不快感、呼吸困難、末梢浮腫の新規または悪化など（これらに限らない）心血管イベントの兆候または症状がある場合は直ちに医療機関に連絡するよう、アベルマブとインライタ併用投与患者に忠告してください 。

胚・胎児毒性

女性が妊娠または妊娠した場合は医療機関に知らせるよう忠告してください。 胎児へのリスクと妊娠の喪失の可能性を女性患者に伝えてください。

生殖能力を持つ女性には、INLYTAによる治療中および最後の投与後1週間は有効な避妊をするよう助言してください。

生殖可能な女性のパートナーを持つ男性患者には、治療中および最終投与後1週間は効果的な避妊を行うよう助言してください。

INLYTAとアベルマブまたはペムブロリズマブ併用時には、妊娠および避妊に関する情報についてはアベルマブまたはペムブロリズマブの全処方箋情報を参照してください。

授乳

インライタ服用中および最終投与後2週間は授乳しないよう患者に助言してください。

インライタをアベルマブまたはペムブロリズマブと併用する場合、授乳情報についてはアベルマブまたはペムブロリズマブの完全な処方情報を参照してください。

不妊症

生殖能力を有する男性および女性に、INLYTAは生殖能力を損なう可能性があることを助言してください。

併用薬

併用するすべての薬、ビタミン、栄養補助食品およびハーブを医師に報告することを患者に勧めてください。 最新の処方情報については、www.pfizer.com。

非臨床毒性学

発がん性、変異原性、生殖能力への影響

アキシチニブの発がん性試験は実施されていません。

アキシチニブはin vitro細菌逆変異（エームス）アッセイにおいて変異原性はなく、in vitroヒトリンパ球染色体異常アッセイにおいてクラストジェニックではなかった。 アキシチニブはin vivoマウス骨髄小核試験において遺伝毒性がありました。

INLYTA はヒトの生殖機能および生殖能力を損なう可能性があります。 反復投与毒性試験において、マウスで1日2回経口投与した場合、≧15mg/kg/dose（推奨開始用量における患者の全身曝露量（AUC）の約7倍）、≧1.5mg/kg/doseで雄生殖器における所見（器官重量減少、萎縮または変性、生殖細胞数減少、精子減少または異常精子形態、精子密度および数の減少）が観察されました。5 mg/kg/doseをイヌに1日2回経口投与した場合（推奨開始用量における患者のAUCの約0.1倍）である。 マウス及びイヌの雌性生殖器における所見は、≧5mg/kg/投与で性成熟遅延、黄体形成の減少又は消失、子宮重量の減少及び子宮萎縮の徴候が認められた（それぞれマウス及びイヌと比較して、推奨開始用量における患者のAUCは約1.5倍又は0.3倍となった）。

マウスを用いた妊孕性試験において、アキシチニブは、少なくとも70日間の投与後、50mg/kg/doseまで試験したどの用量で雄に1日2回経口投与しても交配及び受胎率に影響を与えなかった（推奨開始用量での患者のAUCのおよそ57倍）。 雌性マウスでは、アキシチニブの少なくとも15日間の投与後、試験したすべての用量（15mg/kg/回以上、1日2回経口投与）において受胎能及び胚の生存率の低下が観察された（推奨開始用量における患者でのAUCの約10倍）。

特定集団における使用

妊娠

リスク概要

動物実験での知見と作用機序から、INLYTAは妊婦に投与した場合、胎児に悪影響を及ぼす可能性があることが分かっています。 薬物関連リスクを知らせる利用可能なヒトでのデータはありません。 発生毒性試験において、アキシチニブは、推奨開始用量におけるヒトの曝露量よりも低い曝露量で、マウスに催奇形性、胚毒性、胎児毒性を示しました（データ参照）。 生殖能力を有する女性には、胎児への潜在的なリスクについて助言してください。

適応となる集団の主要な出生異常および流産のバックグラウンドリスクは不明である。

INLYTAをアベルマブまたはペムブロリズマブと併用する場合、妊娠に関する情報についてはアベルマブまたはペムブロリズマブの全処方箋を参照してください。

データ

動物データ

交配前から妊娠1週目まで雌マウスにアキシチニブを1日2回経口投与すると、試験したすべての用量（15mg/kg/回以上、推奨開始用量における患者の全身曝露量（AUC）のおよそ10倍）で着床後損失の増加が認められました。 胚・胎児発生毒性試験では、妊娠マウスに0.15、0.5及び1.5mg/kg/用量のアキシチニブを1日2回、器官形成期に経口投与しました。 母体毒性を伴わない胚・胎児毒性として、1.5mg/kg/doseでは奇形（口蓋裂）（推奨開始用量における患者のAUCの約0.5倍）、0以上では骨格形成の変動が観察された。5 mg/kg/dose（推奨開始用量における患者のAUCの約0.15倍）。

授乳

リスク概要

アキシチニブのヒト乳汁中の存在、授乳児への影響、乳汁分泌に関するデータは存在しません。 INLYTAにより授乳中の子供に重篤な副作用が生じる可能性があるため、授乳中の女性には治療中および最終投与後2週間は授乳しないよう助言してください。

INLYTAをアベルマブまたはペムブロリズマブと併用する場合、授乳情報についてはアベルマブまたはペムブロリズマブの全処方情報を参照してください。

Females And Males Of Reproductive Potential

動物実験の結果に基づき、INLYTAは妊婦に投与されると胎児への害があります . INLYTAをアベルマブまたはペムブロリズマブと併用する場合、避妊に関する情報についてはアベルマブまたはペムブロリズマブの全処方情報を参照してください。

Pregnancy Testing

妊娠可能な女性はINLYTAによる治療開始前に妊娠状態を確認します。

避妊

女性

生殖能力を有する女性には、INLYTAによる治療中および最後の投与後1週間は有効な避妊を行うよう助言してください。

男性

動物実験の知見に基づき、生殖能力を有する女性のパートナーを持つ男性には、治療中および最後の投与後1週間は有効な避妊を行うよう助言してください。

不妊

女性および男性

動物の知見に基づき、インライタは女性および生殖能力を有する男性において生殖機能を害する可能性があります。

小児への使用

小児におけるインライタの安全性と有効性は検討されていません。

幼若動物毒性データ

未熟マウスとイヌにアキシチニブを1日2回1ヶ月以上経口投与すると、骨と歯における毒性が観察されました。 骨への影響は、15mg/kg/dose以上のマウス及びイヌで成長板の肥厚が認められた（推奨開始用量における患者の全身曝露量（AUC）のそれぞれ約6倍及び約15倍であった）。 5mg/kg/dose（推奨開始用量における患者のAUCの約1.5倍）で1日2回アキシチニブを経口投与したマウスにおいて、成長期の門歯の異常（虫歯、不正咬合、歯の破損及び/又は欠損など）が観察されました。 小児患者にとって懸念されるその他の毒性は、幼若動物では評価されていません。

Geriatric Use

RCC患者を対象としたINLYTAの対照臨床試験では、INLYTAで治療を受けた123/359例（34％）が65歳以上の高齢者でした。 一部の高齢者においてより高い感受性があることは否定できないが、65歳以上とそれ以下の患者間でINLYTAの安全性と有効性に全体的な違いは認められなかった。

JAVELIN Renal 101試験においてINLYTA 5 mg 1日2回投与とアベルマブ10 mg/kgの併用投与に無作為に割り付けられた434人の患者のうち38%が65歳以上で、8%が75歳以上であった。 4990>

KEYNOTE-426試験において、インライタ5mg1日2回投与とペムブロリズマブ200mgの併用に無作為に割り付けられた432人の患者のうち、40%が65歳以上であった。 高齢の患者さんと若い患者さんの間で安全性や有効性の全体的な違いは報告されていません。

高齢の患者さんでは投与量の調節は必要ありません .

肝障害

肝障害専用の試験において、肝機能が正常な被験者と比較して、INLYTAの単回投与後の全身曝露量は、ベースラインが軽度の肝障害（Child-PughクラスA）の被験者では同等で、ベースラインが中度の肝障害（Child-PughクラスB）の被験者では高くなりました。

軽度肝障害患者への投与では開始用量調節は必要ありません（Child-PughクラスA）。 中等度の肝障害（Child-Pugh分類B）の患者にINLYTAを投与する場合は、開始時の投与量を減らすことが推奨されます。

INLYTAは重度の肝障害（Child-Pugh分類C）の被験者では試験されていません。

腎障害

アキチニブの腎障害専用の治験は行われていません。 母集団薬物動態解析の結果、軽度から重度の腎障害（15mL/min≦クレアチニンクリアランス<89mL/min）の既往のある患者において、アキシチニブのクリアランスに有意差は認められませんでした。 軽度から重度の腎障害の既往のある患者に対しては、開始時の投与量の調節は必要ない。 末期腎不全患者（CLcr＜6267＞15mL/min）には注意が必要である

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