Is Azithromycin the First-Choice Macrolide for Treatment of Community-Acquired Pneumonia?
Abstract
CAP の高齢者においてβラクタムとマクロライドを併用することは予後を改善できるかもしれない． 高齢のCAP患者を対象に，セフトリアキソンにアジスロマイシン3日間コースとクラリスロマイシン10日間コースを併用した場合の予後と死亡率を，非盲検前向き試験で比較検討した。 評価可能な患者896人のうち、220人がクラリスロマイシンを投与され、383人がアジスロマイシンを投与された。 肺炎患者アウトカム研究チーム（PORT）研究班が定義した重症度スコアに関して、両群間に有意差はなく、菌血症の発生率も有意差はなかった。 しかし、アジスロマイシンを投与された患者では、クラリスロマイシンを投与された患者と比較して、入院期間が短く（平均 ± SD、7.4 ± 5 対 9.4 ± 7日、P < .01）、死亡率が低かった（3.6 対 7.2 、P < .05 ）。 CAP患者の転帰は，使用するマクロライドによって異なる可能性がある． アジスロマイシンの治療期間が短いほど，治療へのコンプライアンスが向上する可能性がある。
Community-acquired pneumonia（CAP）は，入院と関連死亡を引き起こす感染症として最も一般的であり，特に先進国の高齢者においてその傾向が強い。 マクロライド系薬剤と第2世代あるいは第3世代セファロスポリン系薬剤を併用することで、65歳以上の高齢者の肺炎が改善する可能性があることが報告されている。 マクロライドが有効なのは、混合性肺炎を引き起こす非定型病原体の頻度が高いためかもしれないが、それらの抗菌薬の本質的な抗炎症作用が原因である可能性もある. 慢性閉塞性肺疾患、汎細気管支炎、気管支拡張症などの慢性炎症を引き起こす肺疾患患者にマクロライド系抗菌薬を投与したところ、有益な効果が認められた。
Erythromycin と clarithromycin はよく知られていて広く使われているマクロライド系抗菌薬で、投与経路によっては、消化管と静脈の刺激が主な副作用になる。 アジスロマイシンは軽度の肺炎の治療薬として承認されており，他のマクロライド系抗生物質と比較して，短期間での投与が可能であり，忍容性にも優れていると考えられる。 ここでは、単一施設で診断を受けた高齢のCAP患者コホートにおいて、クラリスロマイシンまたはアジスロマイシンの投与が、入院期間（LOS）と死亡率の点で違いがあるかどうかを検討した
患者および方法
設定。 スペイン・バルセロナのクリニク病院は、900床の大学付属の医療センターで、専門的な内科・外科治療を提供し、集中治療室（ICU）と術後治療室を備えている
Patient description.を参照のこと。 本研究は、1997年1月1日から2000年1月31日の期間にCAPと診断され、セフトリアキソン＋アジスロマイシンまたはクラリスロマイシンで治療された患者を対象とするものである。 LOSは入院を必要とした患者を対象に算出した。 除外基準は、摂取困難、CAPに対する抗生物質療法を3日間受けたことがある、入院1日目に退院または死亡した、人工呼吸を必要とする急性呼吸不全とした。 胸部X線写真で新しい持続的な浸潤が認められ、他の5つの米国胸部学会の標準的な基準のうち3つが存在する場合、患者はCAPとみなされた。 (1）典型的な臨床所見、（2）白血球増加（白血球数>1万個/μL）または白血球減少（白血球数<4000個/μL）、（3）膿性痰（低倍率視野あたり>20顆粒球）、（4）発熱（体温>38℃）、（5）典型的肺炎病原体の単離のうち、他の5つの基準を満たした場合。
臨床状態または併存疾患は、患者が感染症にかかりやすい、防御機構が変化する、または機能障害を引き起こす可能性のある疾患または治療を指す。 入院時の検査所見を評価し，Observational Pneumonia Patient Outcomes Research Team（PORT）コホート研究の予測ルールを用いて重症度を評価するためにスコアリングを行った。 CAPの重症度は、Fineらによって開発されたPORTルールのステップ1で特定された主要変数に基づいて、5つの異なるカテゴリーまたはリスクグループに分類された. 血液培養陽性患者の分布が両群で均衡しているかどうかを評価するために菌血症患者を同定した。 すべての患者は、最初に救急部に来院し評価され、日常的に24時間以内に滞在した。患者は、身体状態、X線写真所見、および臨床検査の予備結果に基づいて入退院された。 患者はCAPと診断された時点から回復期管理（退院後4〜6週間）が終了するまで、あるいは院内死亡またはCAPに関連した死亡が発生するまで観察された。 死亡は、症状や徴候が消失する前、あるいは回復期に発生し、他に説明がつかない場合、CAPに関連したものとした
試験デザイン 本試験はオープンラベル、プロスペクティブ、非ランダム化であった。 1997年1月より、900床ある大学付属の三次医療施設の救急部でCAPと診断された18歳の全患者を対象に、標準的な試験プロトコールを実施し、前向きに調査した。 このプロトコールに基づき，患者はマクロライドを併用または併用せずに，セフトリアキソン静注とアモキシシリン-クラブラン酸経口投与を順次受ける。 マクロライドが適応となるCAP患者には、主治医の判断でクラリスロマイシンやアジスロマイシンが投与されることもある。 一般的な呼吸器系細菌叢に対して活性があると推定されるいずれかの治療を3日間受けた患者には、経験的な抗偽陽性の治療（セフェピム-アミカシンまたはレボフロキサシン）が開始された。
投与方法は、クラリスロマイシン群、アジスロマイシン群ともに、セフトリアキソン1000mg（開始用量2000mg）を50mLの0.9%生理食塩水で15分かけて1日1回点滴静注しました。 その後，72時間以上経過し，臨床的改善がみられれば，静脈内投与から経口投与に変更することが可能であった。 経口投与に切り替えた後は，アモキシシリン・クラブラン酸塩（875/125 mg）を1日3回投与した。 クラリスロマイシンは500 mgの滅菌粉末を10 mLの滅菌水に溶解し，250 mLの適切な希釈液で60分かけて1日2回点滴静注した。 クラリスロマイシンは，1回500 mgの錠剤を1日2回，10日間経口投与した。 アジスロマイシンは1回500 mgの錠剤を1日1回，3日間投与した。 内服薬は入院中に調査したが，退院後は自己投与とした。 発熱患者および非発熱患者から抗菌薬治療開始直前に1対の血液サンプルを採取して培養を行った。 喀痰と胸水は，それぞれ排痰時，X線検査で胸水が貯留していることが確認された場合にルーチンに採取した。 血清学的検査のために，入院時と追跡調査4〜6週目に，2つの血液サンプルが並行して採取された． 病因は，血液培養または代表的な呼吸器検体の培養，血清学的検査，およびLegionella pneumophila血清群1に対して陽性の尿中抗原検査によって確定された．研究の2年間，血液培養と胸水検体は自動非ラジオ測定システムによって処理された． 侵襲性呼吸器検体は、従来型感染症、日和見感染症、およびレジオネラ感染症を発見するために常に処理された。 喀痰検体は，Murray and Washington によって確立された手順で処理された． そのため，高倍率視野（G4とG5）あたり<10個の上皮細胞を持つグラム染色された試料のみが培養された． 分離菌は標準的な手法で同定した． 微生物学的感受性は，NCCLSの方法論に従ってMIC（microdilution法）を決定することにより評価した。 カテゴリー変数は、必要に応じてχ2検定またはフィッシャーの正確検定を用いて比較した。連続変数は、Studentのt検定を用いて比較した。 ロジスティック回帰分析を実施し、潜在的交絡変数（年齢、性別、または菌血症の存在）を制御した後のクラリスロマイシンまたはアジスロマイシン治療と転帰変数（LOSおよび死亡率）の独立した関連性を評価した。 LOSは，全患者の中央値である7日をカットオフとして二値化した． すべての計算はBMDP statistical package, release 7.0 (BMDP/DYNAMIC) の2DおよびLRプログラムで行った。
結果
研究期間中、1278人の患者が救急部でCAPを治療された。 重症肺炎（Fine risk class 1および2）ではないと判断された382例（30％）が救急部から退院し，外来診療を受けたが，CAPの増悪や治療失敗のためにその後の入院を必要とした患者はいなかった。 入院した患者は896名（70％）であった。 評価可能な896人のうち683人（76％）がceftriaxoneとマクロライドの併用投与を受けた。 683人中80人（12％）が、摂取困難（5人）、抗菌薬治療の既往（18人）、人工呼吸の必要性（10人）、入院後24時間以内の死亡（4人）により最終解析対象から除外された。 残りの42例（6.1％）は，クラリスロマイシンまたはアジスロマイシン以外のマクロライドを投与されていたため除外された。 6003人の患者（評価対象896人の67％）が調査対象となり，そのうち220人（36.5％）がクラリスロマイシンを，383人（63.5％）がアジスロマイシンを投与された（図1）。＜8689＞＜3488＞＜7515＞＜3488＞＜3763＞前向き市中肺炎（CAP）研究プロトコル。 1997年1月31日から2000年1月31日の期間に救急外来を受診した患者。 *エリスロマイシン（Erythro.）と抗悪性腫瘍剤（Antipsuedo.）の併用または非併用で治療された患者。 アジスロ.はアジスロマイシン，クラリスロ.はクラリスロマイシン，PORTはPneumonia Patient Outcomes Research Team。
前向き市中肺炎（CAP）研究プロトコール。 1997年1月31日から2000年1月31日の期間に救急外来を受診した患者。 *エリスロマイシン（Erythro.）と抗悪性腫瘍剤（Antipsuedo.）の併用または非併用で治療された患者。 アジスロ.はアジスロマイシン、クラリスロ.はクラリスロマイシン、PORTはPneumonia Patient Outcomes Research Team。
各PORTまたはFineリスククラスにおける患者の割合は両治療群で同様であった(表1)。 2つの治療法を比較すると、アジスロマイシンで治療した患者の平均LOS（±SD）は7.32±5日で、クラリスロマイシンで治療した患者の平均LOS（±SD）は9.4±7日でした（P < .01）。 死亡率に関しては、アジスロマイシン投与群では383人中14人（3.7％）、クラリスロマイシン投与群では220人中16人（7.3％）が死亡したが（P < .05）、アジスロマイシン群の患者の方がクラリスロマイシン群より高齢だった（平均年齢±SD, 71.5 ± 17歳 vs. 65.8 ± 19歳; P < .01）。 表2は，PORT重症度分類に関する治療群間のLOSと死亡率の比較である． 前述のように、LOSは入院を必要とした患者（すなわち、PORTリスククラス3〜5の患者）を対象として算出した。 ICU入室を必要としなくなった入院患者については、年齢、性別、PORTリスククラスで制御しても、アジスロマイシン＋セフトリアキソンによる治療が良好な転帰（死亡率の低下とLOSの短縮）の有意な予測因子であることがわかった（表3）
Table 1
Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) severity scoreによる患者分布（治療群、重症度別）。
Patient distribution, according to the treatment group and Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) severity score.
アジスロマイシン-セフトリアキソンまたはクラリスロマイシンの投与を受けた市中肺炎の高齢患者の治療群間の滞在期間（LOS）と死亡率を比較した結果。
アジスロマイシン-セフトリアキソンまたはクラリスロマイシンを投与した高齢者市中肺炎患者の治療グループ間の滞在期間（LOS）および死亡率の比較。
アジスロマイシン-セフトリアキソンまたはクラリスロマイシンを投与された市中肺炎高齢患者の死亡率と入院期間の長さに関連する要因の多変量解析を実施した。
アジスロマイシン-セフトリアキソンまたはクラリスロマイシンを投与された市中肺炎の高齢者における死亡率および入院期間の長さに関連する要因の多変量解析。
クラリスロマイシンを投与された220人の患者のうち，血液培養陽性は32人（14.5％）であり，アジスロマイシンを投与された383人の患者のうち血液培養陽性は41人（10.7％）だった（P＝0.6）． 死亡した患者における菌血症の症例の割合は，グローバルシリーズよりも有意に高かったが（P = 0.04），グループ間で同様の分布が認められた：アジスロマイシングループでは 14 例中 5 例（36%），クラリスロマイシングループでは 16 例中 6 例（38%）（P = 0.7 ）． 喀痰検査により約65％の症例で病因の特定が可能であったが，適切な喀痰汚濁成分のみを培養しても，通常のコロニー形成細菌叢の分離株が両群で多く認められた（平均58.6％）． 血清学的検査では，クラリスロマイシン群では56例（25％），アジスロマイシン群では115例（30％）で，「非定型」病原体または呼吸器ウイルスに対する陽性率が基礎値で4倍となった（P＝0.6）． 血清学的検査陽性と血液培養または呼吸器検体陽性所見の両方に関連する混合病因は18%に認められた。 病因の分布は、化膿性、非定型ともにグループ間で統計的な有意差は認められなかった（表4）。
アジスロマイシン-セフトリアキソンまたはクラリスロマイシン投与中の高齢患者における市中肺炎の病因。
アジスロマイシン・セフトリアキソンまたはクラリスロマイシンを投与中の高齢者における市中肺炎の原因。
討論
本報告では、高齢者における軽症CAPについて、セフトリアキソンによる治療とアジスロマイシン3日コースおよびクラリスロマイシン10日コースを併用した場合、異なる転帰を示す。 また，両群の重症度スコアや病因は同等であった。
専門医は，軽症および重症のCAPの治療にマクロライドを加えることが多い。 しかし、マクロライドが必要かどうかは、まだ議論の余地がある。 これらの抗生物質の価値を評価するためには、細菌性化膿性感染と非定型感染または混合感染の可能性を知ることが重要であるが、マクロライドの抗炎症効果などの他の側面も考慮すべきである。 高齢者におけるCAPの病因診断には問題があるため、特定の抗生物質による治療法の選択は通常経験的なものとなっている。 CAPの効果的な管理には、臨床的・実際的な抗生剤投与の問題と患者のコンプライアンス、原因となりうる病原体の感受性と耐性、マクロライド系抗生剤による治療の薬物動態学的根拠を考慮する必要がある
CAPの治療には、いくつかのマクロライド系薬剤が使用可能である。 喀痰検体や血清学的検査の制限を考慮すると，分離された病原体はアジスロマイシンとクラリスロマイシンに感受性があったが，L. pneumophilaはアジスロマイシンのin vitro感受性プロファイルが良好であったと予想された． L. pneumophilaおよび「侵襲性病原体」（菌血症）の検出率が両治療群で低かったことから，これらの知見の臨床的意義は疑問視されている。 しかし、本研究の主目的は、通常少数の微生物学的陽性結果が得られるCAPの入院患者集団におけるLOSおよび死亡率という観点から転帰を調査することであった
本研究の重要なバイアスは、マクロライド治療を割り当てる主治医の判断にある。 高齢のCAP患者におけるマクロライドとセファロスポリンまたは他のβ-ラクタム系抗生物質との併用療法の有用性に関するデータはほとんどなく、文献に報告されている研究よりも本研究でアジスロマイシンを投与された患者の転帰が良好な割合が高かった理由は明らかでない。 本研究はオープンラベルのデザインであるため、選択バイアスが生じる可能性がある。 医師は、重症患者よりも状態が明らかに良好な患者にアジスロマイシンを処方する傾向があるのかもしれない。 LOSと死亡率に関する予期せぬ予備的な結果は、これらの知見を見直すことを促した。 まず，2つの治療群（セフトリアキソン-クラリスロマイシン，セフトリアキソン-アジスロマイシン）の均質性と比較可能性を確認した．また，発症時の重症度変数を過小評価していないか，慢性基礎疾患の存在を過小評価していないかを想定し，すべての患者をPORT試験群に従ってスコア化した． 全患者を評価したところ、重症度スコアは両治療群で同様の分布を示した。
本研究では、ICU入室を必要としないCAP患者の転帰は、セファロスポリンに付随するマクロライドに依存する可能性を示唆しているが、以下のようにいくつかの根拠を考慮する必要がある。 まず、軽症・重症のCAP患者において、高齢者では死亡率が有意に増加する。 さらに、発症時には未知で区別できない多くの異なる病原体によって引き起こされる可能性があり、経験的併用療法が望まれる。 肺炎球菌と肺炎クラミジアによる混合肺炎で、肺炎球菌のみを対象とした抗菌薬治療を受けた患者は、マクロライドを追加投与された患者に比べ、回復に著しく時間がかかった。 マクロライドは、正確なメカニズムは不明であるが、好中球の移動、食細胞の酸化的バースト、種々のサイトカインの産生など、炎症に関与する多くのプロセスに影響を与えることが示されている。 これらの作用は、マクロライドが哺乳類細胞内に蓄積する能力と関連しており、文献には豊富な例が記載されている . この研究はそのようにデザインされていないため、アジスロマイシンとクラリスロマイシンの抗炎症効果について追加の結論を出すことはできない。 しかし，アジスロマイシンとセフトリアキソンの併用療法を受けた383人の患者で認められた良好な転帰は，軽症CAP患者の治療に優れた選択肢であると推測するのに十分な励みとなる． アジスロマイシンの薬物動態学的特性は、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシンを含むレジメンと比較して、投与頻度が少なく、治療期間が短いことを可能にする。 コンプライアンスは、治療期間だけでなく、アジスロマイシンの比較的簡単な1日1回投与にも影響されます。 3日間の治療コースには、CAP患者の通常の入院期間が含まれており、アジスロマイシンの全用量を投与し、服薬コンプライアンスを確保することができます。 さらに，1日2回，ほぼ10日間投与されるクラリスロマイシンは，CAP患者は入院5日目に退院することが多いため（我々のシリーズでは入院期間の中央値は7日），外来でクラリスロマイシンコースを終了するため，服薬率に差があると推測される。 一方，アジスロマイシンは3日間の投与で終了する可能性が高い。私たちの診療では，72時間以内に退院することは例外的である（救急外来から退院した患者は含まれていない）。 この推定は、アジスロマイシンがより良い選択であるという我々の仮説を無効にするものではない。
第四に、アジスロマイシンで治療した患者の平均年齢は、クラリスロマイシンで治療した患者の平均年齢より驚くほど高かった（71.5 vs. 65.8 歳、P < .01 ）。 Fineらの報告によると，高齢者では年齢によって重症度スコアが上昇するとされており，高齢の患者は重篤な合併症や多臓器不全を発症しやすいと考えられているためである。 本研究では，他の重症度基準や併存疾患がない場合，高齢の軽症CAP患者の転帰が良好であることを間接的に示している． しかし、LOSの中央値が7日であることからもわかるように、高齢者では回復が遅れている。 本試験は無作為化試験であったが、PORTスコア評価により、群間の重症度分布が均衡し、比較可能であることが示された。 プロスペクティブ・ランダマイズ試験のデータは、エビデンスに基づく治療法推奨のための主要な情報源であることから、本結果は、できればランダム化試験やサイトカイン、炎症性サイトカイン（C-reactive protein, pro-calcitonin, interleukin）の追加測定による補完を含むさらなる研究の足掛かりとして用いられるべきものであると結論付けた。 このような研究は、重症でない高齢の患者において、異なるマクロライドを使用することがCAPの転帰を改善し、抗菌薬治療への曝露とコストを減少させることができるかどうかをより正確に評価する必要がある。
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