Pathogen- and Host-Directed Anti-Inflammatory Activities of Macrolide Antibiotics

Abstract

Macrolide antibiotic has several, beneficial, secondary properties which complement their primary antimicrobial activity. マクロライド系抗菌薬は，マクロライド耐性菌に対抗しうる高い組織浸透性に加え，抗菌活性とは無関係の抗炎症性を有している。 マクロライドは、自然免疫系と適応免疫系の細胞、および構造細胞を標的とし、急性および慢性細菌感染時の有害な炎症反応の制御に有益である。 マクロライドのこうした二次的な抗炎症作用は、特に好中球を介した炎症を抑制するのに有効であると考えられる。 このことは、マクロライドが微生物および非微生物由来の急性および慢性の炎症性疾患（主に気道）の治療に有用であることを物語っている。 本稿では、マクロライドによる抗炎症活性のさまざまなメカニズムについて、微生物病原体と自然免疫系および適応免疫系の細胞の両方を標的とし、その臨床的関連性に重点を置いて解説する

1. はじめに

マクロライドは、主に抗生物質であり、天然物のポリケチド群に属します。 マクロライドの名前は、大環状ラクトン環に様々なデオキシ糖、特にクラジノースとデソサミンが結合している特徴的な構造から付けられました。 最も重要なマクロライド系抗生物質は、14員、15員、16員環の化合物である。 マクロライド系抗生物質の原型である14員環のエリスロマイシンの分子構造を図1に示す。 酸の不安定性に起因するドラッグデリバリーの問題は、より新しいマクロライドの設計を促した。 14員環のクラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ジリスロマイシン、ケトライド、フルオロケトライド、15員環のアジスロマイシン、16員環のスピラマイシン、ロキタマイシン、ホサマイシンなどがそれである。

マクロライド抗生物質は、グラム陽性細菌による呼吸器および軟組織感染症に一般的に使用されています。 また、リケッチア、クラミジア、肺炎マイコプラズマや、Bacteroides fragilis, Bordetella pertussis, Campylobacter species, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Moxarella catarrhalis, Neisseria speciesといった一部のグラム陰性細菌病原体に有効である。 より高度なマクロライドであるアジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびケトライド/フルオロケトライドは、エリスロマイシンと比較していくつかの明確な利点を有している。 例えば、活性スペクトルの拡大、薬物動態、薬力学、忍容性の改善、1日1回の投与などです。 アジスロマイシンとクラリスロマイシンは、感染部位での濃度が高く、長期にわたることが特徴で、組織中ではそれぞれ血清濃度の10〜100倍、2〜20倍に達する。 両薬剤とも肺胞マクロファージによって細胞内にも濃縮され、血清濃度の約400倍（クラリスロマイシン）、800倍（アジスロマイシン）に達します。 ケトライド系のテリスロマイシンは、気管支肺組織やマクロファージへの浸透性に優れ、マクロライド系薬剤やマクロライド系薬剤は、多形核白血球（PMNL）にも集積し、細菌感染部位にこれらの薬剤を積極的に送達する効果がある

抗菌作用の機構に関して、マクロライドは細菌のタンパク質合成阻害剤です。 これは、これらの薬剤が細菌のリボソームの50SサブユニットのP部位に可逆的に結合することによって達成される。 マクロライドとリボソームの相互作用は、いくつかの明らかな結果をもたらし、そのすべてが細菌のタンパク質合成を阻害することになる。 すなわち、（i）ペプチド転移酵素に干渉し、ポリペプチド鎖の伸長を妨げる、（ii）リボソームの転座を阻害する、（iii）リボソームからペプチジルtRNAを適時に切り離さない、である。 マクロライド、ケトライド、フルオロケトライドはそれぞれ1、2、3個のリボソーム結合部位を持つ。 主に静菌作用があるが、マクロライドおよびマクロライド様薬剤が到達する高い組織およびマクロファージ/PMNL濃度は、in vivoでの殺菌作用に有利であると考えられる。

マクロライドは、その主要な抗菌活性にもかかわらず、他のほとんどの抗生物質のクラスとは異なり、有益な抗炎症特性も有しています。 これらの後者の効果は、2つの異なるメカニズムによって達成されます。 まず、リボソームを標的とした抗菌作用の結果、炎症性微生物毒素や他の病原因子の産生を阻害する。 驚くべきことに、この病原体指向の抗炎症作用のメカニズムは、以下に述べるように、表向きはマクロライド耐性のある多くの細菌性病原体についても記述されている。 第二に、マクロライドは、自然免疫系、適応免疫系の細胞および構造細胞を標的とする二次的な抗炎症活性を有することが報告されている。

本稿の残りの部分では、マクロライドの抗炎症活性とその治療上の関連性について考察する。 マクロライドの病原体標的抗炎症活性

抗生物質は、微生物病原体を根絶するために、宿主防御と協力する。 このとき、抗生物質が付着した病原体は弱体化し、宿主の細胞性・体液性防御に対して脆弱性が増す。 このような抗生物質と宿主の防御の相互作用は明らかに有益であるが、一部の抗生物質は過剰な炎症反応を引き起こし、感染した宿主に有害な結果をもたらす可能性がある。 例えば、細胞壁を標的とした殺菌性の抗生物質、特にβ-ラクタム系やフルオロキノロン系は、損傷を受け崩壊したバクテリアから炎症性の細胞内毒素や細胞壁成分の放出を開始させる。 例えば、肺炎球菌の毒素であるニューモリシンや、細胞壁由来のリポポリサッカライド、リポテイコ酸などである。 これらは、免疫・炎症細胞や上皮細胞に存在するToll様受容体やNOD様受容体との相互作用、補体カスケードの活性化などのメカニズムにより、炎症反応を亢進させる。 β-ラクタム系やフルオロキノロン系の有害な炎症促進作用は、in vitroで感受性菌がこれらの抗菌薬に曝露された後の細胞内毒素の放出を測定することにより、あるいは実験感染動物モデルにおいて、生存率と抗菌作用や炎症促進作用が関連する多くの研究において証明されてきた。

β-ラクタム系やフルオロキノロン系とは対照的に、細菌のタンパク質合成を阻害する抗生物質、特にマクロライドやマクロライド様薬剤は、グラム陽性およびグラム陰性細菌からの炎症性タンパク質毒素の放出や、細菌接着剤やバイオフィルムといった他の病原性因子の産生を阻止することができます。 その結果、マクロライドの病原体を標的とした作用は、急激に殺菌する薬剤の場合よりも有害な炎症反応を引き起こす傾向がはるかに低く、この主張は多くの実験的証拠によって裏付けられている。 これには、マクロライドおよびマクロライドに類似した薬剤が、しばしば最小限の阻害濃度（MIC）で阻害作用を示すことを示した多くのin vitro研究が含まれる。 肺炎球菌のニューモリシン、黄色ブドウ球菌のパントン・バレンタイン・ロイコシジンやα-ヘモリシン、大腸菌の志賀様毒素などの炎症性・殺細胞性の細菌毒素の産生を抑制する。 一方、これらの毒素はβ-ラクタム系やフルオロキノロン系抗菌薬に暴露されると、過剰に放出されることが確認された

これらの知見は、実験動物感染モデルでも確認されている。 Spreerらは、ウサギの実験的髄膜炎モデルを用いたいくつかの研究で、β-ラクタム薬のセフトリアキソンではなく、マクロライド系薬剤のクリンダマイシンとリファンピシンの投与により、脳脊髄液中のニューモリシンの濃度が著しく低下することを報告している。 このことは、炎症反応の抑制と神経細胞傷害の減少に関連していた。 さらに最近では、インフルエンザによる二次性肺炎のマウスモデルを用いて、（i）アンピシリンのみ、（ii）アジスロマイシンまたはクリンダマイシンのみ、（iii）アンピシリンとアジスロマイシンまたはクリンダマイシンとの併用による治療が生存に及ぼす影響も調査されている。 アンピシリンのみを投与したマウスでは生存率が最も低く，アジスロマイシンまたはクリンダマイシンの単独投与あるいはアンピシリンとの併用投与で生存率が最も高くなった． アジスロマイシン／クリンダマイシン投与群における生存率の向上は、炎症細胞の数および炎症性サイトカインの濃度の両方が減少し、病理組織学的変化がそれほど深刻でないことを特徴とする気道の炎症反応の減衰と関連していた。

マクロライドの前述のマクロライド感受性病原体による急性細菌感染症の設定における潜在的に有害な反応を弱める効果に加えて、これらの薬剤が、表向きはマクロライド耐性病原体による炎症性毒素の生成を阻害することも報告されていることは注目されるところである。 先に述べた大腸菌の志賀毒素産生に対するマクロライドの抑制効果にかかわらず、これらの薬剤は、in vitroおよびin vivoにおいて、マクロライド耐性肺炎球菌のニューモリシンの産生を抑制することも報告されている。 Lagrouらは、ermAMを発現し、リボソームメチラーゼを産生するマクロライド耐性肺炎球菌株をMIC以下の濃度のエリスロマイシンに暴露すると、ヒト鼻呼吸器上皮細胞への菌の付着が阻害されることを報告した. また、菌の増殖には影響がなかったが、エリスロマイシンの投与により、付着阻害の原因と考えられるニューモリシンの産生がほぼ完全に抑制された。 この結果は，福田らにより，1-4 μg/mLのアジスロマイシンおよびクラリスロマイシンが，マクロライド耐性肺炎球菌のermBおよびmefE/A共発現株によるin vitroでのニューモリシン産生を抑制することが報告され，さらに確認された． マクロライド耐性肺炎球菌に実験的に感染させたマウスにこれらの薬剤を投与（40〜200 mg/kg）すると，生存期間が延長し，気道のニューモリシン濃度が低下することが判明した。 同様の所見は、Anderson et al…によって記述されている。 は、ermBを発現するマクロライド耐性肺炎球菌をさまざまなマクロライドおよびマクロライド様薬剤に暴露したところ、ニューモリシンの産生が著しく減少し、アモキシシリン、セフトリアキソン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリンおよびトブラマイシンは無効であると報告しています。

さらに最近、Cockeranらは、マクロライド耐性肺炎球菌のニューモリシン産生に対するマクロライドの抑制効果の分子基盤を明らかにしようとした。 その結果，8種類のermB発現マクロライド耐性株（各MIC値＜8651＞256 μg/mL）をクラリスロマイシンに暴露すると，菌の増殖のラグ期が著しく延長した（非暴露菌の1.2〜4.9時間に対し，4.9〜12.2時間）． また，ermB遺伝子は15分以内にmRNAが4倍に増加するなど，迅速な誘導が認められたが，クラリスロマイシンが大リボソームサブユニットのペプチド出口トンネルに結合し，ペプチド鎖の伸長を阻害することにより，リボソームメチラーゼの合成が妨げられると考えられる． その結果、完全耐性表現型の獲得に時間がかかるため、一過性の感受性となる。

実験的感染モデルマウスにおけるマクロライドの有効性を支える追加のメカニズムは、食細胞および上皮細胞によるこれらの薬剤の高い細胞内蓄積と、以下に述べる有益な二次的抗炎症特性であることが報告されている

2.1. マクロライドと緑膿菌

緑膿菌は、免疫不全者の気道に定着し、慢性的で効果的でない炎症反応を引き起こす持続的な日和見病原体である。 その結果、炎症を介した組織障害や肺機能障害を引き起こし、特に嚢胞性線維症の患者において深刻な事態を招いています。 マクロライドは緑膿菌の増殖には影響を与えないが、それにもかかわらず、持続性を促進し、炎症を引き起こす病原性因子の産生を阻害することにより、緑膿菌を保護することができる。 これらの因子には、(i) 接着性IV型ピリ、(ii) 組織損傷性偽モンエラスターゼ、(iii) 炎症性ラムノリピッド、(iv) アルギン酸とバイオフィルムが含まれる 。 アルギン酸は、抗食細胞性カプセルとして機能する外多糖類であり、バイオフィルムは、病原体が抗生物質および宿主の細胞性・液性防御の両方から隔離される、自己生成型の細胞外高分子マトリックスである。

エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンを含むマクロライドのこれらの緑膿菌指向の抗感染、抗炎症活性は、緑膿菌のクオラムセンシングを標的としているようである。 クオラムセンシングは、微生物の細胞間情報伝達メカニズムであり、自己誘導物質として知られる拡散性のシグナル分子を利用して、細菌がその集団密度を検知・制御し、病原性をアップレギュレートすることを可能にする。 グラム陰性菌は最も一般的に、N-アシル化L-ホモセリンラクトンとして知られるI型ファミリー自己誘導物質をクオラムセンシングの主要メディエーターとして利用している。 アジスロマイシンとクラリスロマイシンは、緑膿菌のこのクラスの自己誘導物質の産生を阻害することが報告されている . 重要なことは、これらの効果が両マクロライドのMIC以下の濃度（アジスロマイシンの場合は2 μg/mL）で明らかになったことである。 バイオフィルム形成の場合、合成の開始とは対照的に、バイオフィルムの質がマクロライドによって損なわれ、その結果、構造、構造、密度が変化し、抗生物質の浸透に有利になるようであった 。 マクロライドの病原体指向性抗炎症活性は、表1にまとめられている。

特に緑膿菌対策として、前述のマクロライド系の抗菌・抗炎症活性は、嚢胞性線維症、および以下に述べる気道の他の慢性炎症疾患の長期治療に有用であることが証明されている。 しかし、マクロライドの長期投与の利点は、マクロライド耐性の発達や、特に懸念される、リソソーム酸性化の妨害の結果としての非結核性マイコバクテリアの感染に対する感受性の増加などの潜在的リスクとバランスをとる必要がある。

3 自然免疫系と適応免疫系に対するマクロライドの効果

マクロライドは病原体指向性の抗炎症活性に加えて、自然免疫系と適応免疫系の両方の細胞の炎症活性を抑制することも報告されている

3.1. 自然免疫

自然免疫において、マクロライドの主な抗炎症作用は、好中球の炎症性活性の調節、特に強力な好中球活性化・化学誘引物質であるIL-8の産生の抑制を介して達成されるようである。 喀痰や気管支肺胞洗浄液中のIL-8の増加は、嚢胞性線維症（CF）やびまん性汎細気管支炎（DPB）などの慢性炎症性疾患の重症度と関連している。 アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンは、気道平滑筋細胞、肺胞マクロファージ、ヒト歯肉線維芽細胞によるIL-8の産生および分泌を抑制し、その他のサイトカイン、例えば(i) マウスマクロファージおよび脾細胞によるIL-1αおよびIL-2をそれぞれ抑制することが示されてきた。 (ii) マクロファージによるIL-1β、GM-CSF、TNF-α、MCP-1、および (iii) 末梢血単球によるIL-1β、IL-6、TNF-α。 これは、マクロライドがいくつかの転写因子、特に様々なタイプの炎症細胞や構造細胞における核因子（NF-）κB、活性化蛋白（AP-）1、特異性蛋白1の核移行を抑制することに起因すると考えられている。 細胞外シグナル制御キナーゼ1および2（ERK 1/2）およびp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路による細胞内シグナルの阻害が、クラリスロマイシンに反応したNF-κB、AP-1、特異性プロテイン1のダウンレギュレーションに関与していると考えられている。 さらに、アジスロマイシンは、LPS/IFN-γを介したIL-12p40の誘導を抑制することが示されており、おそらくAP-1、NFAT、ICSBPのIL-12p40プロモーターのDNA結合部位への結合が抑制されることによって、IL-12p40の誘導を抑制することが示されている . これはまた、マクロファージにおけるアジスロマイシンの抗炎症効果を調節する重要なメカニズムであることを証明するかもしれない。

興味深いことに、ヒト好中球によるサイトカイン発現を調節するマクロライド抗生物質の能力とサイトカインの減少または増加する能力は、細菌の存在または不在によると考えられている . クラリスロマイシンは、リポ多糖（LPS）でプライミングした好中球によるIL-6とTNF-αの産生を抑制する一方、細菌が存在する場合にはその発現を増加させることが示された. 新海らは、クラリスロマイシンが ERK シグナルを介して気管支上皮細胞の IL-8 分泌を初期に増加させるが、その後 ERK シグナルを阻害し、ケモカインの分泌を減少（正常化）させることを報告している。 免疫調節は、ERK1/2の阻害と活性化の連続的なサイクルによって起こることが示唆される。 この ERK 1/2 と転写因子の調節は一貫しており、マクロライドの抗菌特性とは無関係である。

単球/マクロファージおよびさまざまな種類の構造細胞による IL-8 の生産への干渉とは別に、マクロライドが好中球の移動を阻害する他のいくつかのメカニズムが説明されている。 これらには、(i) 内皮接着分子ICAM-1とVCAM-1の合成と発現の減少、おそらく組織マクロファージと他の細胞タイプによるIL-1βとTNF-αの合成の減少の結果として、 (ii) 活性化好中球上のβ2-インテグリンの発現の妨害、 (iii) ロイコトリエンB4の合成減少、が含まれる。 NF-κB および AP-1 の活性化に拮抗し、好中球と同様に鼻ポリープ線維芽細胞からのマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-）、2、7、9 の合成および放出を阻害する。 MMP は好中球の移動を促進します。

さらに、マクロライドは、Toll 様受容体 (TLR) の活性化によって開始されるシグナル伝達機構を妨害する可能性もあります。 TLR は、特に組織マクロファージや上皮細胞から好中球を動員するサイトカイン、IL-8、TNF-αの放出を促進することにより、ウイルスや微生物の病原体に対する自然宿主の防御において重要な役割を担っている。 単球由来の樹状細胞をエリスロマイシンで処理すると、TLR2 の発現が増加し、TLR3 の発現が減少するが、TLR4 の発現には影響がない。 しかし、クラリスロマイシンは、ヘリコバクター・ピロリに感染した単球の TLR4 の発現をダウンレギュレートすることが報告されている . これらの結果は、マクロライドは、ウイルスおよびグラム陰性菌がそれぞれ TLR3 および TLR4 と相互作用することによって生じる炎症反応を選択的に抑制し、グラム陽性菌が TLR2 と相互作用することは維持する可能性があることを示唆しています

マクロライドと好中球の他の抗炎症作用には、これらの細胞による活性酸素種 (ROS) の生成を妨害することがあります . いくつかのメカニズムが存在する可能性がありますが、リゾホスファチジルコリン、血小板活性化因子 (PAF) およびリゾPAFなどの生物活性リン脂質の、好中球の膜関連スーパーオキシド生成複合体であるNADPHオキシダーゼへの感作作用を中和することによって、これらの効果を支える膜安定化活性が提案されている ……………………………………………………………….. また、マクロライドは真核細胞のリン脂質合成を誘導することが報告されており、その大きさは抗炎症活性と相関しているようである . マクロライドはまた、活性化マクロファージによる別のタイプの活性酸素、一酸化窒素の産生を抑制することも報告されている。これはおそらく、NF-κBの拮抗を介して誘導性一酸化窒素合成酵素の誘導を妨害することによるものと思われる . マクロライドの自然免疫系細胞に対する抗炎症作用は、表2にまとめられている。

好中球やマクロファージに対する効果に加えて、マクロライドは、前に言及したように、構造細胞、特に上皮細胞の炎症性活性をダウンレギュレートすることもできます。 気道上皮細胞は、吸入された微生物に対する機械的バリアを提供するだけでなく、微生物病原体の直接的な殺傷や、自然免疫系の他の細胞の活性化にも関与している 。 上気道と下気道は、高度に特殊化した繊毛柱状上皮で覆われており、これらの細胞を覆う粘液層とともに、下気道を病原体のない状態に保つ働きをする粘膜繊毛エスカレーターを構成している . マクロライドは繊毛運動頻度を刺激し、粘膜繊毛運動クリアランスを改善することが示されている。 さらに、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシンは、好中球の走化性と気道への浸潤を阻害し、その後、muc5ac遺伝子の発現を阻害することによって粘液の合成と放出を抑制することが示されている . クラリスロマイシンはmuc5ac遺伝子の発現を阻害し、アジスロマイシンはERK1/2依存的にmuc5acの産生を阻害することが示されている . マクロライドはまた、塩化物の分泌を阻害することによって痰の量を減少させる可能性がある . マクロライドは、上皮細胞に対する抗炎症作用に加えて、宿主由来の生理活性リン脂質によるダメージから繊毛性呼吸器上皮を保護することも報告されている

3.2. 適応免疫

リンパ球は病原体に対する適応免疫反応に不可欠であるが、自己免疫や気管支喘息などの炎症状態においては有害な役割も担っている可能性がある。 いくつかの研究で、リンパ球、特にTリンパ球に対するマクロライドの抗炎症作用が報告されている。 例えば、(i) エリスロマイシンおよびその非抗菌性誘導体で処理したJurkat T細胞の増殖抑制；(ii) クラリスロマイシンおよびロキシスロマイシン処理および未処理の樹状細胞を抗原提示細胞として用いた場合のCD4 T細胞の増殖抑制． (iii) アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシンで処理し、コンカナバリンAまたは毒素性ショック症候群トキシン-1で活性化した末梢血単核細胞；および (iv) ロキシスロマイシンで処理しダニ抗原で刺激したハウスダストマイトアレルゲン感受性の気管支ぜんそく患者のT細胞． 対照的に、クラリスロマイシン (250 mg/day) で治療し、1年間追跡調査した嚢胞性線維症患者は、T細胞分裂促進因子であるフィトヘマグルチニンで活性化した末梢血リンパ球のex vivo増殖反応に持続的増加を示し、おそらくマクロライドの一過性の抑制効果を反映していると思われた

Tリンパ球によるサイトカイン生成に対するマクロライドの効果も多くの研究において述べられてきた。 彼らの研究で、Pukhalsky らは、クラリスロマイシンで治療した嚢胞性線維症患者における血清 IFN-γ/IL-4 比の逆転を報告し、Th1/Th2 比の潜在的に有益な上昇と適合している 。 また、roxithromycin と clarithromycin は、健康な人とアレルギー性鼻炎患者の血液から分離した T 細胞を含むいくつかの実験系で、IL-2 と IFN-γ レベルには影響を与えずに、IL-4 と IL-5 の産生を減少させて Th1/Th2 比を増加させることも報告されている , (ii) ダニ感受性の高い気管支喘息患者の末梢血リンパ球のハウスダスト抗原誘発反応、および (iii) 健康なドナーの血液から単離し、ホルボール12-ミリステート13-アセテート（PMA）とイオノミシンで刺激した単核白血球、である。 これとは対照的に、Park らは、エリスロマイシンを長期投与されたびまん性汎細気管支炎の患者が、気管支肺胞洗浄液中の IL-4、IL-5、IL-13 が増加する一方で IL-2 と IFN-γ が減少しており、マクロライド治療後に Th1 から Th2 サイトカイン生産へ移行したことを示唆したと報告している 。 マクロライドによるTリンパ球のサイトカイン産生の抑制は、他の様々な研究でも実証されている。

T細胞の走化性とアポトーシスも、マクロライドによる処置に影響される。 ロキシスロマイシンで処理した Th1 細胞、Th2 細胞、および T 制御細胞は、ケモカインの IP10 (IFN-γ-inducible protein 10) および TARC (thymus- and activation-regulated chemokine) に対する化学走性を低下させた。 さらに、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシンは、リンパ球のアポトーシスを誘導し、慢性呼吸器疾患患者の肺のリンパ球数を減少させる可能性が報告されている。

T細胞に対する効果とは別に、マクロライドはBリンパ球、特に共刺激分子の発現にも影響を与えると考えられる。 浅野らは、BALB/cマウスの脾臓から分離したBリンパ球をロキシスロマイシン（5.0μg/mL）で処理すると、in vitroでの抗原刺激によって誘発されるコスティミュレーション分子、CD40、CD80、CD86の発現が著しく抑制されることを報告しました 。 マクロライドの適応免疫系細胞に対する抗炎症作用は、表3に示すとおりである。

機構的観点から、これらのマクロライドの免疫調節活動はポリモダルであると思われる。 しかし、多くの証拠が、細胞外シグナル制御キナーゼ 1/2 (ERK 1/2) のリン酸化および NF-κB 活性化の抑制が主なメカニズムであることを支持しています。 イムノライド

マクロライドが非微生物性の慢性気道炎症性疾患の治療に有効であることから、抗炎症性を保持しながら抗菌性を減弱させたイムノライドという新しいマクロライドの設計と開発が始まりました。 これらのマクロライドには、9-(S)-ジヒドロエリスロマイシン誘導体があり、フォルボールエステル誘発性耳浮腫のマウスモデルにおいて優れた抗炎症活性を有することが実証されている。 EM900は、単球からマクロファージへの分化を促進する一方、IL-1βで活性化したヒト気道上皮細胞株（A549）におけるNF-κBの活性化やIL-1β、IL-8、TNF-α遺伝子発現、HM3-muc5ac細胞におけるムチン（muc5ac）遺伝子発現を抑えることが判明しています … イミュノライドの開発は、有望ではあるが、まだ前臨床段階である。 しかし、マクロライド/アザライド/ケトライド系抗生物質の最適な抗炎症活性をもたらす可能性が高いのは、先に述べたような抗菌性と免疫調節性の組み合わせであると我々は考えている

5. マクロライドが主に抗炎症、免疫調節特性のために使用される臨床状態

マクロライドが主に抗菌活性ではなく、その代替特性のために使用される医学的状態の多くは、炎症が主要な病原性の役割を果たす、上部および下部気道の両方の気道の慢性障害であり、(i) 抗炎症活性は、抗炎症、免疫調節特性、抗炎症、免疫調節、および抗炎症活性のために使用される。 DPBやCFのような疾患では、マクロライドの使用に関するエビデンスは十分に確立されており、国際的に標準治療の一部として取り入れられていますが、その他の疾患では、エビデンスはやや確立されておらず、標準治療で十分な効果が得られない場合に、より選択的に使用されます。 マクロライドが有効であると考えられる別のメカニズムのほとんどは、これらの薬剤のヒト繊毛上皮に対する細胞保護作用、抗炎症作用、免疫調節作用、および前述のように多くの重要な呼吸器系病原菌の定足数感知メカニズムに対する阻害作用に関連している。 表4は、マクロライドの使用が検討されている、より一般的な症状のいくつかを示しています。 以下、適切な科学的研究およびレビューの概要に基づき、様々な病状におけるマクロライドの可能な利点および／または役割に関する証拠の簡単な要約を記す。

5.1. びまん性汎細気管支炎（DPB）

DPB は、多くの人口集団に発生する気道の慢性炎症性疾患ですが、日本人に最も多くみられます。 主な症状は、咳、痰、進行性の息切れで、患者は偽性菌に汚染されることが非常に多い。 DPBの治療がなければ、その転帰は悲惨なものとなる。 低用量マクロライド慢性療法は、この疾患の自然史に大きな影響を与える治療法である。 嚢胞性線維症（CF）

CFは、主に白人の集団に起こる常染色体劣性遺伝性の疾患で、CF膜貫通制御因子の欠陥の結果として上皮細胞のイオン輸送異常が起こり、痰の粘度の増加、分泌物の停滞、気道感染と炎症、進行性の気管支拡張を引き起こします。 過去10年間に、この疾患における長期マクロライド療法の可能性を評価する無数の研究が実施されました。 これらの研究を総合的に評価すると、マクロライドの長期投与は、CF 患者の臨床的関連性のあるエンドポイントに関して有益であるという明確な証拠があり、マクロライド療法は、特に肺機能の悪化を伴う緑膿菌感染症患者の管理のためのガイドラインに大きく記載されています。 このような CF 患者におけるマクロライドの作用機序は、抗好中球、抗炎症作用だけでなく、緑膿菌の生態に対する有害な作用に関連していると思われ、その特性は十分に明らかにされていることは興味深い点です。 非CF気管支拡張症

気管支拡張症は、慢性の気道感染と炎症の結果として最も一般的に発生する疾患である。 この疾患では、主に細菌感染に伴う気道閉塞とそれに伴う気道炎症が、慢性的な感染と炎症の「悪循環」を引き起こし、気道を覆う繊毛上皮、ひいてはその下の構造への損傷が進行していきます。 この疾患は、急性増悪を繰り返す気道疾患だけでなく、慢性的な全身の衰弱を伴い、かなりの罹患率と死亡率にさえつながります。 慢性気道炎症がこの疾患の病因の中心であり、他の治療法ではこの疾患の自然経過を変えることはほとんど示されていないので、この疾患においてあらゆる種類の抗炎症療法が試みられていることは驚くべきことではありませんが、その中でもマクロライドは最も有望と思われます。 CF 患者での成功を受けて、非 CF 気管支拡張症に 対するマクロライドの使用に対する関心が高まった。 CF 以外の気管支拡張症に対するマクロライドの長期使用は、小規模な臨床試験で有益な効果が確認されています。 これらの試験の多くで、痰の量が減少し、一部の試験では、増悪の頻度が減少したことが明確に証明されている。 さらに、この試験が行われた少数の試験では、肺機能パラメータの改善や気道過敏性の減少が見られました。 この疾患に対する一般的な推奨は、選択した症例に対してマクロライド療法を3〜6ヶ月間試し、QOLの改善や増悪頻度の減少など、患者にとって有益であるという明確な証拠がない場合は治療を中止することである

5.4. 閉塞性気管支炎（BO）

BOは、肺または骨髄移植後の慢性拒絶反応の症状の一つであり、肺移植患者の生存期間制限および死亡の主な原因となっています。 正確な病態はまだ解明されていませんが、気道への度重なる刺激の結果、発症すると考えられています。 最近になって、他の治療法が期待外れであったり、かなりの副作用を伴うこの深刻な状態に対して、マクロライドを使用することに大きな関心が持たれている。 この疾患に対するマクロライドの治療効果だけでなく、最近ではその予防についても研究が行われている。 さまざまな治療研究をレビューすると、BO 患者の臨床スペクトルとマクロライド反応には違いがあり、好中球性の病態が主体の症例はマクロライドに反応し、線維増殖性の反応が主体の症例 (いわゆる従来の BO) は反応しないと言われています。 慢性閉塞性肺疾患（COPD）

COPD の最近の定義では、この状態では気道に異常な炎症プロセスがあるという事実が十分に認識されています。このプロセスは、最初は喫煙に最もよく関連していますが、ある段階で自己増殖し、COPD 患者に見られる進行性の悪化に貢献します（禁煙した患者においても）。 マクロライドはCOPDの急性増悪時の抗生物質として使用されますが、抗炎症作用、免疫調節作用、粘液分泌への影響についても研究が行われています。 これらの研究の多くで、喀痰の減少および喀痰の質の改善が認められ、またいくつかの研究では、QOL、様々な臨床エンドポイント、時には肺機能パラメータの改善が認められました。 重要なことは、マクロライド療法が急性増悪の回数と期間を減らすことにより、COPDの経過を変える可能性があることを示唆した研究があることです。 喘息は気道の慢性炎症性疾患であり、炎症は様々な細胞やメディエーターによって媒介され、症状、肺機能異常、気道過敏性などの症状の原因となることが長年にわたって認識されています。 そのため、治療には主に抗炎症剤、特に吸入コルチコステロイドが用いられますが、喘息治療に用いられる他の多くの薬剤にも抗炎症活性があることが認められています。 気道炎症の多くはアレルギー性/アトピー性反応によるものですが、マクロライド療法に反応する微生物である肺炎マイコプラズマや肺炎クラミジアの慢性下気道感染が気道炎症と喘息を引き起こし、マクロライド療法に適応する可能性があることも示唆されています。 これらの考察はすべて、より効果的な喘息コントロールを達成することを期待して、喘息にマクロライドを使用する根拠となるものです。 近年、さまざまなマクロライドを使用した多くの研究が実施され、中には緩やかな効果を示すものもありますが、全体的なデータでは、喘息における長期マクロライド療法の役割はないことが示唆されており、前述のような患者のサブグループにおいては、その治療が有益となる可能性があります。 肺炎

肺炎患者における抗生物質療法は、感染症を治療し、微生物を根絶することを目的とした短期間のものである。 しかし、集中治療室（ICU）入室が必要な症例を含む市中肺炎（CAP）の入院症例において、どのような抗生物質レジメンが最適な治療となるかは、現在もかなりの議論が続いている。 より重症の入院CAP患者を対象とした多くの研究から、標準的なβ-ラクタム系抗生物質療法にマクロライド系抗生物質を追加した併用療法により予後が改善することが示唆されている。 しかし、重症でない入院患者において、フルオロキノロン単剤とβ-ラクタム/マクロライドの併用療法を比較した場合、予後は同等であることを示唆する研究があるため、この理解には反論が必要である。 このように、ICUに入院していない症例では、ほとんどのガイドラインがどちらかの選択肢を推奨しているが、ICU患者では、どの薬剤を使用するかにかかわらず、常に併用療法が推奨されている。 興味深いことに、ICUに挿管された患者を対象としたある研究では、フルオロキノロン系ではなくマクロライド系を併用した方が転帰が良好であったという報告がある。 マクロライド系薬剤の併用がCAP患者の予後を改善する理由は不明であり、多因子性である可能性がある。しかし、多くの人が、これらの薬剤の抗炎症免疫調節作用に関連していると考えている 最近の2つの研究は、この主張を支持しているように思われる。 最初の研究では、マクロライド耐性菌による感染症であっても、マクロライドの使用はCAPおよび重症敗血症患者の死亡率低下と関連していた。 さらに、主にグラム陰性病原体に起因する敗血症と人工呼吸器関連肺炎（VAP）の患者が、標準的な抗生物質治療にマクロライドを追加した場合に予後が改善するかどうかを調べるために行われたプラセボ対照無作為化臨床試験では、クラリスロマイシンによってVAPの消失と人工呼吸器からの離脱が早まり、敗血症が最終原因の患者では死亡が遅れることが実証されました。 さらに、ごく最近の文献のレビューで、Kovalevaらは、マクロライドはCAPの炎症反応を抑制するようだと結論付けています。 この主張を裏付けるように、WalkeyとWeinerは、ごく最近、主に肺炎を伴う急性肺障害（ALI）患者をマクロライドで治療した場合、フルオロキノロンまたはセファロスポリンで治療した患者に比べ、180日死亡率が有意に低く、人工呼吸をうまく中止できるまでの時間が短かったことを報告しています。

5.8. 上気道疾患

慢性鼻副鼻腔炎などの上気道疾患におけるマクロライドの使用を調査する多くの研究が行われ、有望視されているようです。 しかし、鼻副鼻腔炎の管理に関する国際的なガイドラインの多くには、特定の状況下でマクロライドの使用を推奨する記述がある。 すでに述べた多くの疾患と同様に、これらの潜在的な利点は、マクロライドの抗炎症、免疫調節活性と、慢性常在菌の病原性や組織損傷に対する効果に関連していると考えられている。

6 結論

マクロライドが DPB や CF などの疾患において明確な役割を持ち、さらに他のさまざまな気道疾患の罹患率や死亡率に有益な効果をもたらす可能性があることは、さまざまな研究により明らかである。 さらに、気道とは関係のないさまざまな疾患にも有効である可能性があることが、さらなる研究によって明らかにされています。 これらの研究の多くは、規模、患者数、治療期間、フォローアップ期間が限定されていることが問題である。 したがって、これらの疾患の多くにおいて、どのような患者にこれらの薬剤を使用すべきか、どのマクロライド系薬剤が最適か、どのような投与スケジュールが適切か、どのくらいの期間治療を継続すべきか、長期的な副作用は何か、などの問題を明らかにするためにさらなる研究が必要であることは明らかである

。