Pediatric aplastic anemia treatment patterns and responses; power in numbers

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Haematologicaの今号では、ロジャースら(Ph.D.)が、小児再生不良性貧血の治療パターンと反応、数字に見る力を紹介しています。 North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium（NAPAAC）を通じて収集した再生不良性貧血（AA）と診断された小児患者（1～20歳）314人のコホートにおける診断アプローチ、適用治療、反応についての知見を、個々の25施設を代表してまとめて報告します。本研究は、多くの重要なメッセージを浮き彫りにしています。具体的には、希少疾患における登録データの有用性、実臨床に適した診断基準の再確認と継続的な改良の必要性、小児環境における免疫抑制療法（IST）の反応と再発のパターン、成人におけるISTと比較した小児の治療成果の大きな違い、難治性および再発疾患の治療における同種幹細胞移植（HCT）の重要性などがあります。

骨髄異形成症候群は人生のどの段階でも発症する可能性があり、高齢の子どもや若年成人、60歳以上で発症の二峰性があることがよく報告されているが、後天性の骨髄異形成症候群が若年患者の遺伝性骨髄不全症候群や高齢患者の低形成骨髄異形成症候群の鑑別を混乱させ、しばしば診断のジレンマを引き起こす珍しい疾患である。 小児と成人における臨床像の違いや病態生理の違いから、小児症例に特化したデータセットを作成し、臨床像、診断、治療成績のパターンを分析し、合意に基づく治療アルゴリズムを推奨することが重要であり、特に、歴史的に診療に大きなばらつきがある環境下では、その重要性が強調されています2。

ロジャースらの分析で提供された洞察は、小児AAにおけるいくつかの管理上の問題点をかなり明確にしていますが、データセットが拡大し成熟し続ける中で継続的に分析するか、前向き研究で検証すべき仮説として、他のいくつかの疑問も投げかけています。 これらの基準では、骨髄の低細胞化と末梢血の細胞減少の深さに加えて、網状赤血球数が、AAの診断基準として、また重症度分類の補助として必要とされている。 しかし、NAPAACによる事前の分析では、網状赤血球数は施設間で大きく異なることが確認されており、診断基準への組み込みは不確かです。2 この難問に取り組むため、Rogersらは、彼らのデータセットから、診断時の小児コホートにおいてヘモグロビンと網状赤血球数の相関がないという興味深い見解を示し、ヘモグロビンがより正確かつ臨床的な管理決定の基準となるパラメータであるかもしれないと提案しています。 Camitta基準は、時の試練に耐えており、その使用は強く推奨されていますが、その要素の一部は、比較的低品質のCレベルのソースデータに基づいています4。 ロジャースらの論文で概説された知見は、NAPAACによって照合されたような新しいデータセットが入手できるようになると、診断基準を継続的に見直し、修正することの重要性を改めて示している

同様に、現在の臨床実践のパターンやコンセンサスガイドラインへの準拠度について協力団体によって照合・記述することは、特に個々の施設の経験が限られているまれな疾患については、実践を継続して改善する重要な要素になる。 現在、若年AA患者の治療において最も広く受け入れられている管理方針の一つは、HLA適合同胞ド ン（MSD）がいる40歳未満の患者にはHCTを行うことです。74 MSDがいない患者には、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）（最も一般的にはウマ由来）とシ クロスポリンを併用したISTが初期治療に用いられ、無縁ドナー（UD）からのHCTはIST後反応しないか再発 した患者だけに限定されています。 Rogers らの解析で概説されたコホートのうち、二次治療として行われた造血幹細胞移植の大部分 は UD を使用しており、先行治療用の MSD がないことを示唆しています。

Rogersらの解析では、小児患者におけるIST後の転帰が、成人患者の歴史的コホートにおける転帰と比較して顕著な違いがあることが示されました。 完全奏効(CR)は、IST治療を受けた成人の10%にしか見られなかったが8、小児コホートでは60%近いCR率が示された。 この優れた奏効率にもかかわらず、IST後の死亡、再発、血液学的悪性腫瘍への転化などの事象が継続するため、5年無イベント生存率（EFS）は62％と、吉田ら6が示した知見と同様の残念な結果に終わりました。 ISTによる治療が成功したように見えても、このような事象が継続して起こるという知見は、免疫抑制後に末梢血パラメータと骨髄の細胞性が正常化しても、造血器のクローナリティや免疫レパートリーの正常化を意味せず、その結果、一度再生した骨髄が再び形成不全やクローン進化、悪性転化を起こすリスクが継続するという見解を一層強固なものとしています（図 1）。

図1.造血幹細胞（HSC）に対する免疫媒介攻撃と治療に対する潜在的な反応。 IST：免疫抑制療法、HCT：造血幹細胞移植

小児AAにおける反応とその後の再発（またはその他の事象）のパターンに関するこの記述は、少なくとも3つの重要な疑問を提起している。 まず、初回IST後に再発した患者に対して、最も適切な救済療法は何か？ 第二に、再発/事象の発生率が高いことを考慮すると、小児において、適合ドナーからの HCT を第一選択療法として検討すべきか？ 第三に、これらの治療法の選択において、より大きな指針となるような優れたバイオマーカーは開発中か？ 最初の質問に関しては、Rogers らの論文に明確な指針が示されています。 再治療が必要となったのは 35%で、同種造血幹細胞移植による二次治療は、IST の二次治療を行うよりも EFS が優れていた。 IST への反応性が不安定であること、および、同種造血幹細胞移植への反応性が高いことを示すこれらの知見は、 AA が証明された小児患者に対する初期治療として、適合ドナー（血縁・非血縁）からの HCT が IST より望ましいかどうかという発展的議論に貢献するものである。 この疑問には、無作為化臨床試験で答えるのが最善であることは明らかですが、そのような取り組みには、 実現可能な患者数を集めるための長期的な取り組みが必要であり、NAPAAC のようなコンソーシアムを通じてのみ成功する可能性があります。 最後に、初期治療として IST と HCT のどちらを行うべきかを決定するために、クローン制限の程度 （したがってクローン増殖のリスク）および／または進行中の免疫学的攻撃の可能性（したがって IST 後の再発）をより正確に決定するバイオマーカーの開発が決定的に必要である。 明らかに、ゲノム解析や細胞遺伝学的解析によってクローン性制限が明らかになった研究では、ISTによる治療成績が悪くなっており、幹細胞プールを評価するためのより感度の高い技術があれば、より情報に基づいた治療判断ができるはずであることを示している9。 特発性骨髄異形成症候群と思われていたものが、潜行性の体質性骨髄不全症候群である可能性がますます認識されてきており、患者管理にとって重要な意味を持つようになってきている。 テロメア長の評価10や、生殖細胞病変の評価のための次世代シーケンサー11など、ますます利用しやすくなっている技術により、新規症例の前向きな調査や過去の診断試料からの遡及的な調査において、多くのAA症例の再分類が可能であり、将来の治療アルゴリズムにさらなる情報を提供することになります。 診断の重要性に対する臨床的評価の高まりと診断技術の向上により、50 歳未満で受診した全ての AA 患者に染色体脆弱性検査による体質的症候群の評価を推奨する意見が多くなってきています。 4 これらのガイドラインを反映して、Rogersらは、染色体脆弱性評価はほとんどの子供で実施されたが、テロメア長評価は3分の1の子供で診断時にのみ実施されたと記述している。 その後の解析に意味のあるサンプルサイズを達成するために、標準化された形式で希少データをプールする手段として役立ち、歴史的または国際的なコホートとの比較を可能にし、協力を促進し、将来の検証のための仮説を生み出し、注釈付きサンプル収集とトランスレーショナル研究のための枠組みを提供するものである。 さらに、登録報告への参加は、新規症例の一貫した完全なワークアップの達成に寄与し、希少疾患の管理で頻繁に必要とされる集学的議論を含む教育機会の形成と配布の手段を提供するものである。 登録により、患者を特定し、疫学的評価と必要な分野に情報を提供し、希少資源の配分を支援することができる。 登録によって、臨床試験の実施可能性評価と計画が容易になることもある。 特に AA に焦点を当てた登録の重要性は、AA の全国転帰データを記述した出版物の増加にも反映されている14122。 Haematologica誌の本号において、Rogersらはこのデータプールに重要な貢献をし、最適な診断および治療アプローチに情報を提供するとともに、同様に重要なこととして、小児AAにおけるさらなる研究および議論の機会を強調しています。

Footnotes

  • FundingLFはMaddie Riewoldt’s Visionから骨髄不全における高次フェローシップの支援を受けています。
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