無花果症。 3例の報告と文献レビュー | RegTech
Discussion
Aphallia or agenesis phallusは2010年までに世界で100例以下と報告されている先天性疾患である（1，8）． この異常は、他の異常を伴って胚発生の4週以内に発生する(1, 9)。 その原因は、生殖器結節が形成されない、あるいはその発達障害にあるとされています(6, 7)。 性器結節は、男性では胚前駆間葉系組織、女性ではクリトリスであり、間葉系生殖障害により無月経となる郭膜に隣接する性器外胚葉下の間葉系組織の出芽により形成される（6, 7）。 尿路性器洞の前部および頭蓋中胚葉は、骨形成タンパク質4（BMP4）因子を発現して性器結節の形成、ひいては陰茎の形成に関与していると考えられている。 この一定の時間的制約のもとで、幅広い胚形成の欠損を伴う先天性異常が発生する(10)。
2011年にGerard-Blanluetがいくつかの中胚葉の障害を持つAphalliaを報告した。 この赤ちゃんは、閉鎖肛門、両腎の形成不全、右肺完全奇形、肋骨分節障害で生まれた(9)。 1999年にはGrippが肛門狭窄、陰茎四徴症、仙骨非発達、中枢神経系などの多発性脊椎障害を有するAphalliaの症例について報告した(11)。 本症例においても、腎水腎症、多嚢胞性腎、短仙骨が報告されている。 新生児はXY46の核型である。 SRY遺伝子はY染色体上の性決定転写因子である。 この遺伝子の発現により生殖腺が男性として発達し、発達中の精巣のセルトリ細胞から抗ミュラーレンホルモンが分泌され、内性器・外性器が男性に傾く(10)。
外生殖器はSRY遺伝子に加え、中隔から尾状に発生し、その発生は基本的にアンドロゲン（テストステロン）に依存し、他の中隔臓器と同様に、上皮間葉相互作用が発生に重要な役割を果たす(12). 2011年、Wangは46 XY染色体の核型を持つAphalliaの症例を紹介し、PCR検査で無精子症因子やSRY遺伝子を認めなかった(5)。 Urorectal Septum Malformation Sequence (URSMS)は、尿膜中隔と肛門の分割、および肛門膜の結合に関する欠陥が発症機序となるまれな症候群である。 肛門膜の残存は、会陰穴や直腸瘻の異常発生につながる(13)。
本症は中胚葉障害であり、肛門狭窄や閉肛、腎形成不全、肺形成不全、陰茎四徴、仙骨非発達などの多脊椎障害、肋骨分節、中枢神経障害などの異常が報告されている(11)。 また、これらの疾患以外に、無耳症も報告されている(9, 14)。 肛門中隔は、肛門部を尿路性器洞と肛門管という完全に分離した2つの部分に分割している。 尿路直腸中隔が完全に発達しない場合、直腸瘻の原因となる。 男性では、この結合が直腸瘻を形成することが多い(8)。 直腸瘻を伴う後天性膀胱炎は著者らにより多数報告されている。 3例とも直腸瘻を合併している． 尿道中隔形成術の発生は出生5000人あたり1人である(10)。
後脚症の患者では、尿は通常直腸の前部から通過する。 この異常は通常、前置肛門、膀胱尿管逆流、その他の疾患を伴っている(8)。 SkoogとBelmanは50人の患者を調査し、尿道口の位置から、陰茎先天異常、後天異常、尿道閉鎖症の3タイプに分類した(15)。 多くの患者は、いくつかの障害を抱えているため、生後数日で死亡する。 尿道口が直腸の高位にある場合、この傾向はより強くなる(12)。 我々の報告では、瘻孔が直腸に開口している児は生後7日目に死亡した。 これまで、外耳道炎に伴う様々な疾患が報告されている。 その結果、54％の症例が腎不全や嚢胞腎、馬蹄腎、尿路逆流、前立腺不全などの泌尿器系の異常を伴っていた。 その他の異常としては、性的・神経的障害、環状膵、内反足、心臓疾患などが指摘できる(4)
糖尿病母体では無月経の報告がある(4、11)。 しかし、泌尿生殖器系の異常はコントロールされた糖尿病母体でより多く見られる(11)。 無月経の大部分では、腎臓の先天性異常と尿路が致命的な乏尿をもたらし、その後肺の過形成を引き起こす(10)。 Benedettoらは、陰嚢と2個の正常な生殖腺を持ち、膀胱、尿路、腎臓を持たない一羊膜双生児の無月経症例を1例報告している(11)。 また、一羊膜双生児で報告されている肛門の分節異常には、肛門の異常が関連している(14)。 肺の発達に異常のある赤ちゃんに羊水量の少なさが見られた(10, 14)。
今回の報告例では、母親が一度の中絶を経験し、妊娠座薬を使用していたものがあった。 妊娠中のプロゲステロンのこの異常に対する役割については、さらなる調査が必要である。 紹介された症例では，心臓，腎臓，骨格の異常のほかに，肝腫大と落耳が本疾患の一般的な症状であり，これまで論文に記載されていなかった。 また、3例目の報告例では、陰嚢の二叉が観察されず、まだ指摘されていない。 鑑別診断としては、高度な小耳症、上顎洞症、下顎洞症、子宮内陰茎切断などの異常と区別する必要がある。
これらの患者さんでは、後期で生存している場合、性器の再建が考慮されます。 以前は手術の容易さから女性へのトランスジェンダーが好まれましたが、現在は将来の精神的トラウマを考慮して、男性への性器再建に力を入れています（15、16）。 トランスジェンダーを行う場合、生後早期に両側性腺摘出術を行い、思春期にはエストロゲン療法や乳房など女性の性徴形成のための膣形成術を行うことが提案されています。 泌尿器系と消化器系の分離はできるだけ早く行う必要があります(4)。
両親が決めたように子供が男の子であるなら、思春期の時期に陰茎形成術を行わなければなりません。 体外受精の進歩により、このような患者さんでも子供を持つことができるようになりました。 残念ながら、1例は生後3週間で死亡したが、その原因は腎不全であり、同様の症例が生後乏血症として現れたのである。 総合的に判断して、腎不全がその閉塞によるものであれば、これらの患者さんはより良好な状態で生まれ、今後の治療方針としては、適時診断と出生前手術、適時膀胱排出（胎児手術）により、外性器（男性）を維持することを指向することになる。