J-ALEX試験-フロントラインのアレクチニブは新たな標準治療となるか？ | RegTech

転移性未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、ファーストラインとセカンドラインの両方で治療の選択肢はますます複雑になってきている。 米国では、クリゾチニブとセリチニブがアップフロント治療薬としてFDAから承認されており、セリチニブ、アレクチニブ、そして最近ではブリガチニブが、クリゾチニブで病勢進行した後のセカンドライン治療薬としてFDAから承認されています（1）。 その他のALKチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）もいくつか検討されており、ロルラチニブは最近、二次治療薬としてFDAのブレークスルー指定を受け、アンサルチニブもALK TKI前治療の患者において有意な効果を示しています（2,3）。 両試験とも、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）の標準化学療法に対する改善を達成しました（4,5）。 Crizotinib 250 mg 1日2回投与とシスプラチンまたはカルボプラチンとペメトレキセドの併用療法の比較では、PFSは10.9カ月対7カ月、客観的奏効率（ORR）は74%対45%でした（4日）。 ASCEND-4では、セリチニブ750mg/日投与により、PFS中央値は16.6カ月で、シスプラチンまたはカルボプラチンとペメトレキセドの4サイクル投与とペメトレキセドの維持療法の8.1カ月と比較していました（HR 0.55, 95% CI 0.42-0.73 ）。 セリチニブのORRは72.5%で、化学療法では26.7%でした(5)。 その後、クリゾチニブは2013年11月に第一選択薬として承認を取得し、セリチニブは2017年5月にFDAから第一選択薬として承認された。

化学療法を比較対照とした上記の試験の試験デザインに対し、J-ALEX試験は第一選択でALK阻害剤2剤（アレクチニブとクリゾチニブ）を直接比較する初の無作為化第三相試験であった（6）。 アレクチニブは、強力な第二世代ALK阻害剤として知られており、中枢神経系への浸透性が高く、クリゾチニブに対する既知の耐性変異にも活性があります(7)。 化学療法前治療を受けたALK阻害剤未使用のALK陽性NSCLC患者を対象とした日本の第I/II相シングルアーム試験において、アレクチニブはORR93.5％を示し、PFS中央値はデータ解析時点で未到達であった(8)。 7652>

J-ALEX試験は、日本国内の41施設で実施された非盲検第III相多施設共同試験である。 2013年11月から2015年8月にかけて、0～1ラインの化学療法を受けたことはあるがALK TKIの前治療はないIIIB/IV期のALK陽性NSCLCの日本人患者207名が、アレクチニブ300mg 1日2回投与またはクリゾチニブ250mg 1日2回投与に無作為に割り付けられました。 患者は20歳以上で、免疫組織化学（IHC）および蛍光in-situハイブリダイゼーション（FISH）によりALK陽性が確認され、前者の検査で結論が出ない場合はリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）により陽性であることが条件とされました。 患者さんは少なくとも1つの測定可能な病変を有する必要があり、奏効はRECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）v1.1を用いて測定されました。 ALK阻害剤の投与歴がある患者、間質性肺疾患の現在または過去のX線所見がある患者、症候性の脳またはレプト髄膜転移がある患者、ドレナージを必要とするあらゆるタイプの胸水がある患者は除外した（6）＜7652＞＜8284＞患者はアレクチニブとクリゾチニブ投与に1対1でランダムに割りつけられ、パフォーマンスステータス、病期、治療ラインによってさらに層別化された。 患者特性は全体的にバランスが取れていたが、例外として脳転移はアレクチニブ群13.6%に対しクリゾチニブ群27.9%に認められた。 興味深いことに、各群の約3分の1の患者は、試験開始前に1ラインの化学療法を受けていた。 主要評価項目はPFSで、副次的評価項目は全生存期間（OS）、ORR、奏効期間（DOR）、奏効までの時間（TTR）、健康関連QOL、安全性、ベースラインで脳転移がない場合は発症までの時間、ベースラインで脳転移がある場合は進行までの時間でした(6).

予定されていた中間解析の時点で、PFS中央値はアレクチニブ群で未到達（CI下限20.3ヶ月）、クリゾチニブ群で10.2ヶ月（HR 0.34, 99.7% CI 0.17-0.70）であった。 intention to treat集団におけるアレクチニブのORRは85.4%（95% CI 78.6-92.3）、クリゾチニブ群では70.2%（95% CI 61.4-79）であった。 また、脳転移を有する患者のサブグループでは、アレクチニブに対する反応が顕著に改善されました（HR 0.08、95%CI 0.01-0.61）。 ベースラインで脳転移病変があった患者の場合、脳転移病変の進行または死亡までの時間のHRは0.16（95％CI 0.02-1.28）、ベースラインで脳転移病変がなかった患者の場合、脳転移病変の発症または死亡までの時間のHRは0.41（95％CI 0.17-1.01）であった。 全グレードの有害事象はアレクチニブを支持し、アレクチニブ群で最も多かった副作用は、便秘（35%）、鼻咽頭炎（20.4%）、味覚障害（18.4%）であった。 クリゾチニブ群では、悪心（74%）、下痢（73.1%）、嘔吐（57.5%）、視覚障害（54.8%）、味覚障害（51.9%）、便秘（44.2%）、トランスアミナーゼ上昇（31%）などが有意に多くみられた。 OSに関しては、現時点ではデータが未熟なままである。 これらの結果を踏まえ、著者らはアレクチニブがALK陽性進行性NSCLCの初回治療として新たな標準治療となるべきと結論付けている（6）。 主な欠点は、（I）日本人患者のみで実施されたこと、（II）すでに化学療法を受けている患者の割合が比較的多かったこと、（III）脳転移を有する患者の割合がアレクチニブ群に比べクリゾチニブ群で有意に多かったことだが、全体としてはよくできた試験で、後2つの要因は結果に悪影響を与えていないようである。 2016年のASCOでJ-ALEXの初期結果が発表された後に出てきた最も重要な疑問は、アップフロント設定でアレクチニブがクリゾチニブに取って代わるべきかどうかということだった。 生存データは報告されておらず、この結果をより広い集団に適用できるかどうか、専門家が適切に議論していました。 日本では、印象的なPFSベネフィットに加え、より許容性の高い副作用プロファイルとCNSへの浸透性が改善されたことから、アレクチニブがファーストラインの選択肢として日本で承認されるに至った。 7652>

ALEXの結果は、J-ALEXがASCO2016で、ALEXがASCO2017で発表され、2017年6月に同時に出版されたため、わずか1年で待ち望まれる結果となりました。 ALEX試験は、31カ国161カ所で開始された国際共同第III相試験で、治療歴のないALK陽性転移性NSCLC患者303人をアレクチニブ600mg1日2回投与とクリゾチニブ250mg1日2回投与にランダム化し、再びPFSを主要評価項目としたものである（9）。 副次的評価項目は、中枢神経系の進行までの時間、ORR、DOR、OS、QOL、安全性などであった。 クリゾチニブ群17.6カ月、アレクチニブ群18.6カ月の追跡調査の結果、PFS中央値はクリゾチニブ群11.1カ月に対してアレクチニブ群は到達しなかった（HR 0.47, 95% CI 0.34-0.67, P <0.001 ）。 この効果は、患者数は少ないものの、喫煙者とECOG 2の患者を除く、ほぼすべてのサブグループで認められました。 CNS進行までの期間もアレクチニブで有意に長く、12カ月間のCNS進行発生率は、アレクチニブ群9.4％（95％CI 5.4-14.7）に対してクリゾチニブ群41.4％（95％CI 33.2-49.4）であった。 ベースラインで測定可能なCNS転移を有する患者のうち、アレクチニブ群で81%（95% CI 58-95）、クリゾチニブ群で50%（95% CI 28-72）が奏効し、アレクチニブ群の38%が完全奏効に至った。 ORRはアレクチニブ群82.9%（95% CI 76-88.5）に対してクリゾチニブ群75.5%（95% CI 67.8-82.1）、グレード3-5の有害事象はアレクチニブ群41%に対してクリゾチニブ群50%であった。 7652>

ALEXの試験デザインはJ-ALEXと異なり、複数の国の患者を対象としていること、アレクチニブの用量が300mg/日に対して600mg/日、J-ALEXでは化学療法を受けた可能性のある患者に対して治療歴のない患者を対象としていることなどが特徴であった。 それでも、両試験の結果は互いに密接に反映し、フロントラインでは、アレクチニブがクリゾチニブよりPFS、ORR、中枢神経系反応、毒性の点で優れていることが明確に示された。 J-ALEXでは、ALEXの600 mg 1日2回投与と比較して、300 mg 1日2回投与では、奏効率が同等であり、有害事象もALEX試験の41％が少なくともグレード3の副作用を経験しているのに対してJ-ALEXでは26％がグレード3または4の副作用を経験しており、潜在的に低いようである。 中枢神経系の反応については、アレクチニブ群で測定可能な脳病変を認めた患者はJ-ALEXでは13.6％、ALEXでは42％であり、両群とも中枢神経系の反応は認められるものの、J-ALEXでは中枢神経系の陽性サンプル数が少なく、用量比較は困難であった。 しかしながら、これらのデータはアレクチニブの有意な中枢神経系への浸透を確認し、ファーストインクラスのクリゾチニブに対する第二世代ALK阻害剤のさらなる追加的な利点となっています。

J-ALEX とALEXの成功により、フロントライン設定においてクリゾチニブに対してアレクチニブが優位であることが明らかになりましたが、そこで生じる重要な疑問は、以下の通りです。 アレクチニブやセリチニブなどの第二世代ALK阻害剤で開始するのが良いのか、それともクリゾチニブの後に進行時に第二世代ALK阻害剤を投与する逐次治療が望ましいのか？ J-ALEX試験やALEX試験ではOSのデータが未熟なため、PFSを仮想的に分析することができます。 PROFILE 1014試験で見られたクリゾチニブ初回治療の平均PFSが約11ヶ月、クリゾチニブ進行時のアレクチニブまたはセリチニブのPFSが約7-8ヶ月とすると（10,11）、目標の第二世代フロントライン薬剤は19ヶ月を超えていれば、順次アプローチより優れているとみなされることになります。 J-ALEX、ALEXの両試験において、解析時のアレクチニブはPFS中央値に達していないが、PFS中央値の下限はJ-ALEXで20.3ヶ月、ALEXで17.7ヶ月であり、19ヶ月を超える傾向にあることは確かである。 新たに承認された二次治療薬であるブリガチニブは、前治療を受けたALK陽性NSCLC患者を対象とした第I/II相試験で、PFS中央値13.2カ月を示し、少なくとも二次治療において1年を超えるPFSを示した最初のALK TKIである(12)。 これは、クリゾチニブが最初に使用され、その後ブリガチニブのような薬剤が使用された場合の連続PFSの仮説的マージンをさらに押し進めるものです。 しかし、全体として、アレクチニブを先行投与したJ-ALEXとALEXの結果は説得力があり、再現性があり、明らかにPFSの利益を示し、アレクチニブはクリゾチニブよりも忍容性とCNS浸透性が改善されています。 アレクチニブがファーストラインの選択肢としてFDAに承認され、クリゾチニブに代わる新たな標準治療とならないことは考えにくいでしょう。 さらに、生存データが良好であれば、アレクチニブは間違いなくALK陽性進行NSCLC患者における第一選択のALK阻害剤となるでしょう。 セリチニブの先行使用はまだあまり明確ではなく、その人気は標準用量での消化器毒性の増加によって制限されるかもしれないが、これは低用量と食事と一緒に服用することで軽減できる。

あるALK阻害剤と別の阻害剤を裏付ける確固たる生存データがないため、治療に関してはいくつかの要素を考慮しながら各患者にアプローチする必要があると言える。 様々なALK阻害剤へのアクセス、個々の薬剤の副作用、基礎疾患、患者の好み、コスト、中枢神経系転移の有無、順次治療の効果予測、これらはすべて重要な考慮事項である。 ALK陽性NSCLCの治療は、ALK耐性変異によっても左右されつつあり、これらの変異は第2世代のALK阻害剤による治療後に多く見られ、G1202R変異はすべての第2世代の薬剤に耐性を付与する(13)。 おそらく、患者がどのALK阻害剤で治療を始めるかよりも、むしろ、進化する腫瘍生物学に基づいて、特定の変異に感度を示す特定のALK阻害剤に適合するように、順次管理することが重要かもしれません。 他の耐性メカニズムも同様に作用し、その後の治療で考慮されることになります。 7652>

結論として、2011年8月以前は、ALK陽性進行性NSCLC患者さんにとって化学療法が唯一の選択肢であったことを考えると、信じがたいことです。 現在、FDAが承認したALK療法は全部で4種類あり、さらに開発中のものもあります。 フロントラインでは、クリゾチニブとセリチニブが依然としてFDA承認の選択肢であるが、前述のJ-ALEX試験とALEX試験の結果に照らして、この治療法の状況はまもなく変化するだろう。 さらに、ブリガチニブとアンサーチニブは、現在、フロントライン治療薬としてクリゾチニブと比較して評価中であり、これらの結果は、フロントライン治療アルゴリズムをさらに変える可能性がある（14,15）。 ALK陽性NSCLCの治療の将来は、フロントライン設定と進行後の両方で複数の治療オプションがあるため、間違いなく有望である

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