レム睡眠時の筋緊張の原因は何か？ | RegTech

THE IMPORTANT AND PROVOCATIVE PAPER BY BROOKS AND PEEVER1 DESCRIBES INSTRUMENTED FREELY BEHAVING ADULT RATS that is the question of the inhibitory synaptic transmission responsible for muscle atonia seen in REM sleep.この論文は、レム睡眠時に見られる筋緊張は抑制性シナプス伝達のためかどうかに取り組む、重要かつ貴重な実験です。 BrooksとPeeverは、三叉神経運動プールへのマイクロダイアリシスによる局所的な薬物投与により、グリシンおよびGABAA受容体を介した抑制がREM睡眠時の筋萎縮の主要原因でないことを証明した1。 この研究は、Richard Hornerのグループ3,4が、同じ実験方法を舌下神経運動プールに適用して行った以前の研究を基に、非呼吸性MNに拡張したものである。 その研究において、Morrisonら3は は、グリシンおよびGABAA受容体を介した抑制は、「自然なレム睡眠時の舌小帯活動の顕著な抑制にわずかに寄与するのみである」と結論づけた。「BrooksとPeeverの研究における重要な新規結果は、ストリキニーネ（グリシン受容体をブロック）、ビクスクリン（GABAA受容体をブロック）、AMPA（グルタミン酸AMPA受容体を興奮させる）をすべて異なる行動状態中の三叉神経運動プールに同時に適用したデータである1。 この「カクテル」は非常に強力な興奮性「カクテル」であり、REMの無感覚状態のときでさえ三叉神経（咬筋）MNを顕著に活性化することになると考えただろう。 ところが、BrooksとPeeverは、咬筋神経細胞がAMPAに曝露され、抑制性シナプス伝達が遮断されている間、レム睡眠の無感覚状態がずっと続くことを見いだしたのである。 具体的には、この興奮性「カクテル」を適用している間、覚醒状態（平均で咬筋の筋活動が1500％以上増加）とNREM状態（平均で咬筋の筋活動が950％以上増加）の両方で深い興奮が見られたが、データによると緊張性REMでは有意な筋活動の増加は観察されなかった

この興味深い結果の理由は何だろうか？ 明らかに覚醒時とNREM時の効果は予想されたものであるが、なぜREM時の無緊張時に興奮性「カクテル」の存在下で咬筋EMGの活動が増加しなかったのだろうか。 この結果は、レムのアトニア発生のメカニズムについて何を教えてくれるのでしょうか？ 明らかにレム睡眠中に咬筋のMNに何かが起こり、この「カクテル」によって咬筋が活性化されるのを防いでいるのです。 4842>

第一に、レム睡眠中に、グリシンおよびGABAA受容体を介さない経路によって、神経細胞が活発に抑制される可能性があります。 この抑制は、神経細胞のAMPAによる直接的な活性化の効果を阻害するほど深遠である必要がある。 このような深い阻害は、運動ニューロンの入力コンダクタンスを増加させ、著しい分流阻害をもたらす可能性がある。 したがってAMPA受容体の活性化とその結果生じるAMPA誘導内向き電流は、スパイク閾値を超える膜電位MNを脱分極させるには不十分なのです。 したがってレム睡眠時にはAMPA受容体を介したMNの興奮は覚醒時やNREM状態のときのように有効ではなくなります。 Sojaらによる以前の研究5では、REM期には腰部MN入力コンダクタンスが増加することが示されている。 咬筋MNの入力コンダクタンスが、「カクテル」薬剤の透析の有無にかかわらず、異なる行動状態（覚醒状態、NREM、REM）でどのように変化したかを知ることは興味深かっただろう。 この種の測定(細胞内記録)は、自由に行動する動物では難しいが、REM時の脊髄MNを含む他の研究で達成されている2,5

次に、BrooksとPeever1の結果は、NREMとREMの覚醒状態を比較すると著しく変化する別の状態依存性神経伝達系が重要な役割を演じていることを示唆している。 運動ニューロンへの状態依存的な重要な入力には、セロトニン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性のシステムから得られる入力がある。 後者のシステムに関しては、我々の研究室6がムスカリン性シナプス前受容体（おそらくM2受容体）の活性化がHMへの興奮性シナプス伝達を著しく低下させることを示しました。 したがって、このメカニズムと、運動核に投射するコリン作動性ニューロンは覚醒時とレム睡眠時に最も活動的であるという観察に基づいて、レム睡眠時無感情の重要な寄与メカニズムは、グルタミン酸作動性興奮性入力のムスカリン受容体の活性化を介してシナプス前性に生じる無感覚であるという可能性がある。 一方、BrooksとPeever1によるAMPAの投与は、咬筋MN上のAMPA受容体を直接活性化し、その結果、REMにおけるMNの脱分極と活動亢進をもたらしたはずである。 あるいは、レム睡眠時のアセチルコリンの局所的な放出によるシナプス後コリン作動性抑制があるかもしれない。 例えば、ビククリンのGABAA受容体への拮抗作用に加えて、ビククリンは活動電位に続く過分極の後を直接的に減少させることがよく知られています。 さらに、我々は以前、脳幹スライスで研究した舌下神経細胞において、10μMの濃度でストリクチニンがグリシン受容体を介する応答だけでなく、ほとんどすべてのGABAA受容体を介する応答をブロックできることを示した9。 Brooks と Peever1 は、ストリキニーネとビククリンの両方を 100 μM の濃度で適用しました。

科学では、重要な観察を説明する単一の「聖杯」またはメカニズムを探すことがよくあります。 私は、多くのメカニズムがそれぞれレム睡眠の筋萎縮に寄与していることが正しいのだと考えています。 Chaseとその同僚2が提案したように、グリシン受容体やおそらくGABAA受容体の活性化を伴う抑制性シナプス伝達の増強が何らかの役割を果たしていることがわかるかもしれない。このメカニズムの相対的重要性は、研究対象となる種（ネズミ対ネコ対ヒト）や実験条件によって異なるかもしれない。 グルタミン酸作動性シナプス終末上のシナプス前ムスカリン受容体の活性化による興奮性グルタミン酸作動性入力の減少による不活性化もまた重要であろう6。 また、レム睡眠中のセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性などの状態依存的な駆動の減少による不活性化もアトニアに寄与している可能性がある。 明らかに必要なのは、アトニアの原因となりうる多くの可能性を同時に考えることであり、単一の「聖杯」ではないのである

。