Renal Amyloidosis in Dogs: 91例のレトロスペクティブスタディとシャーペイ犬と非シャーペイ犬の疾患比較
Discussion
本研究は、大規模コホートにおけるRAの犬の臨床症状、臨床病理所見、臨床合併症、転帰を特徴付け、NSPとCSPでこれらの所見を比較するものである。 一般的に犬のRA，特にCSPのレトロスペクティブな調査は，犬の数が限られており，CSPとNSPのRAを直接比較した研究は1つもなかった1, 7, 8
腎アミロイドーシスは中年から高齢の犬で最もよく認識される。 本研究では、CSPはNSPと比較して有意に若く、過去の報告と一致している。1 CSPの比較的早期の疾患発現は、この犬種のRAに対する遺伝的素因を支持するものである。 1, 7, 10
反応性アミロイドーシスの発症には、SAAの産生を誘導するような素因があることが示唆されている。 また、CSPはNSPと比較し、炎症性疾患や腫瘍性疾患の既往が少ない傾向にあり、RAの発症に関与する遺伝的素因が示唆された。 併存疾患の診断率は64％で、過去の報告（53％、23％）に比べて高かった1, 7。併存疾患の多くは慢性炎症性疾患（感染性、非感染性）であり、残りの20％は新生物（主に乳腺新生物）であった。 慢性炎症性疾患や腫瘍性疾患は肝SAA産生を誘導し、二次性（反応性）アミロイドーシスの素因となる2, 13。しかし、レトロスペクティブ研究は、因果関係を証明することはできず、この関連性はさらに調査する必要がある。 家族性シャーペイ熱は、CSPにおいて最も一般的な歴史的素因疾患であり、FSFがこの犬種における遺伝的、家族性炎症性疾患であるという仮説をさらに支持するものである。9 この疾患の特徴は、慢性的に起こる断続的で短い病気エピソードで、しばしば自然に治癒する。 従って、その臨床症状は飼い主によって見落とされたり、発症時に無関係と判断されて報告されなかった可能性があり、現在報告されているFSFの割合は、CSPにおける真の発生率を過小評価している可能性があります。
本研究で観察された最も一般的な臨床症状は、食欲不振、嘔吐、無気力、多尿、多飲、体重減少、無気力、悪液質で、これらはすべて非特異的でCKDと一致します。 ネフローゼ症候群の臨床症状は予想外に少なく、特にRAによる重篤な蛋白尿を考慮すると、わずか10％の犬にしか記録されなかった。 しかし、犬の糸球体腎炎では同様の割合（15％）が報告されている14。ネフローゼ症候群の犬では、血清アルブミン濃度の中央値は＜2199＞1g/dLであり、この臨床症状は重度の低アルブミン血症にのみ生じることが示唆された。 興味深いことに、CSPではネフローゼ症候群は記録されなかったが、これはおそらく、アミロイド沈着が糸球体ではなく髄質に多く、NSPと比較して重度のタンパク尿が少ないことに起因すると思われる8
研究における白血球増加の高い割合（61％）は、両群における炎症性および腫瘍性の基礎疾患の高い発生（64％）と関連していると思われる。 CSPでは，白血球増多はFSFの高比率と関連していると思われる。 ヒトの家族性地中海熱では、患者の約66％が発熱の合間にも白血球増加を示し、急性期蛋白濃度が慢性的に上昇している15。さらに、白血球増加は、NSPに比べてCSPでより多く検出された腎外臓器アミロイド沈着による二次炎症に起因している可能性もある。
アゾット血症はこの研究で2番目に多い血清生化学異常で、脱水症の犬では前腎成分も存在していたかもしれないが、原発性腎障害に起因する可能性が最も高いものであった。 血清クレアチニン濃度の中央値はNSPと比較してCSPで有意に高かったことから、CSPでは来院時に腎障害がより進行していることが示唆された。 CSPの腎アミロイドーシスと高窒素血症はNSPと比較して比較的若い年齢で発症し、診断時に高度の高窒素血症を引き起こす可能性がある。 CSPの中には，紹介先の獣医師がアミロイドーシスと推定診断し，特定の治療法がなかったため，病状の進行が遅れて受診した可能性がある。
CSPとNSPの血清クレアチニン濃度に有意差があるにもかかわらず，BUN濃度は両群間に有意差がなかった． これらの説明にはいくつかの可能性があるが，食欲不振，消化管出血，脱水の発生に群間差がなかったことから，CSPのBUN濃度が比較的低かった理由として，肝障害による尿素生成速度の低下が考えられた。 後者は，高ビリルビン血症（75％）と肝アミロイド沈着の高い発生率に反映されるように，CSPでよく観察された。
肝胆道酵素と総ビリルビン濃度の血清中央値が高く，CSPの肝胆道系異常の割合が高いことも，この品種では全身性アミロイド症が肝臓をよく冒すことを示唆している。 このことは、アビシニアンキャットとCSPにおけるアミロイドーシスの過去の観察結果と一致しており、肝臓を含む広い組織分布にアミロイド沈着があることを記録している。 逆に、犬のRAに関する過去の研究では、高コレステロール血症は最も一般的な生化学的異常であると報告されている。 犬RAにおける高コレステロール血症は高濃度のSAAと関連しており、SAAは主にHDL（HDLSAA）と結合して循環中に輸送される。 この複合体の生理的な関連性については、まだ議論の余地がある。 SAAは、炎症部位や組織破壊部位からコレステロールを除去する役割を担っている、あるいは急性期反応中にHDLを利用し、リン脂質とコレステロールを組織修復に関与する細胞に供給している可能性がある18
腎尿は約半数の犬で認められ、CKDの存在と一致する、犬RAの過去の報告と一致している1． 7, 19興味深いことに、多尿と多飲は29%の症例にしか認められなかった。これは、慢性的で緩やかに進行する持続性CKDの犬の飼い主が、ペットの一日の多量の飲水と多尿に慣れてしまい、これらを正常と認識するためと思われる。 尿比重が低いと尿検知棒によるタンパク尿の検出感度が低下するため20 、UPC比、尿アルブミン-クレアチニン比、尿マイクロアルブミン定量など、より正確で定量的なタンパク尿の測定が必要である。 しかし、CSPとNSPのいずれにおいても蛋白尿は常に認められ、NSPの方が有意に多く、これは糸球体病変がより重症で頻度が高いことに起因すると思われる。 また、高尿酸血症の程度から、CSPはNSPに比べ糸球体濾過量が少なく、血清タンパクが失われる糸球体表面積が小さいと考えられる。 本研究でCSPにみられた一貫した蛋白尿の発生は、先行研究（25-43%）と比較して高いが、我々のCSPの79%で記録された糸球体アミロイド沈着の存在と一致している。 また、91頭中16頭に膀胱炎が認められたが、UPC比は尿沈渣のない動物でのみ測定されたため、尿路感染症はUPC比の高さに寄与していない可能性が高い。 21
アンチトロンビン血症は、尿量減少、消費（播種性血管内凝固）、および重度の肝アミロイドーシスの犬における生産減少によって引き起こされる可能性があり、測定された犬の70％で観察された。 アンチトロンビンとアルブミンの分子サイズが似ていることから、尿中アンチトロンビン尿は腎臓のアルブミン尿と同時に起こることが予想される。 尿中アンチトロンビンは測定されていないが、血漿中アンチトロンビン活性と血清アルブミン濃度は有意に正の相関を示し、両者はUPC比と有意に負の相関を示したことから、過剰なアンチトロンビン尿が存在した可能性がある。 本研究では、低アンチトロンビン血症の犬の14/16が血清アルブミン< 2 g/dLであり、これまでの知見と一致し、血清アルブミン濃度< 2 g/dLの犬は低アンチトロンビン血症とそれに伴う血栓塞栓症のリスクがあることが示唆された22．
死亡または安楽死までの期間の中央値は、全犬種およびNSPで5日、CSPでわずか2日であり、犬アミロイド症の過去の研究と比較してかなり短かった22。 発症時の重篤な腎不全が最も多い死因であったことは、発症時の検査項目で転帰と有意に関連したのは血清クレアチニン濃度だけであったことからもうかがえ、犬の糸球体疾患に関する過去の報告と一致している。22 とはいえ、安楽死となった犬の割合が高く、真の転帰を記録することは困難である。
犬のRAでは、尿細管間質および糸球体の変化（線維化など）はまれであり、糸球体のアミロイド沈着が進行しても、糸球体後の灌流はほとんど保たれていることを示唆しています8が、アビシニアンの猫の家族性アミロイド症における観察とは対照的です17。 本研究では、二次的な尿細管間質性変化と糸球体性変化は、CSPとNSPの両方で一般的でしたが、NSPでより重症でした。一方、腎外アミロイド症（特に肝と膵）は、CSPでより一般的で、家族性アミロイド症における以前の所見と一致しています8、17中枢神経系アミロイド堆積物は、本研究でユニークな所見となりました。
本研究にはいくつかの限界がある。 第一に，病理組織学的検査は異なる病理医によって行われたため，病理組織学的標本の解釈は主観的であるため，ばらつきが生じたことである。 第二に，各腎生検が，腎生検標本のすべての部分（すなわち，糸球体，尿細管，間質）の精査を含め，同様に評価されたことをレトロスペクティブに保証する方法がないため，一部の病変が見逃されたり過小に報告されたりした可能性があることである。 腎生検のほとんどは1施設（UC Davis）で行われ、残りはすべて1施設（UC Davis）が定めたガイドラインに従って1人の病理医（HUVTH）が検査したため、これらの限界は取るに足らないものと思われた。 第三に、28頭の犬において、RAの診断は完全な剖検ではなく、経皮生検に基づいて行われた。 したがって、剖検時に犬から採取された組織はより重症の病変に偏る可能性があり、一方、死後の経皮的生検は初期の糸球体病変を含むものに偏る可能性がある。 結論として，CSPはNSPに比べて比較的若い年齢でRAを発症し，より重度の高窒素血症と軽度の蛋白尿を呈することがわかった。 腎髄質アミロイド沈着はNSPに比べCSPに多く，NSPでは糸球体アミロイド沈着がより多く認められる。 しかし、糸球体への浸潤はCSPでもよくみられます。 CSPはNSPに比べ、組織アミロイド沈着分布が広く、ほとんどが肝と膵である。 発症時のクレアチニン濃度は有意な予後指標であり、死亡または安楽死と正の相関を示した＜7267＞。