Safety and tolerability of donepezil at doses up to 20 mg/day: results from pilot study in patients with Alzheimer’s disease

背景: ドネペジルは20mgまで用量の安全性と忍容性がある。 ドネペジルは軽度から中等度のアルツハイマー病（AD）の治療薬として5～10 mg/日の用量で認可されており，最近，米国で重度のADの治療薬として承認された。 複数の研究により、ドネペジル10mg/日投与は、5mg/日投与に比べ、認知機能および機能面での更なる効果があることが示唆されています。 安全性と忍容性に問題がなければ、ドネペジルの高用量投与はAD患者にさらなるベネフィットをもたらす可能性があります。

目的 ドネペジルの15 mg/日および20 mg/日の用量における安全性および忍容性を評価する。

方法 米国の2つの治験施設において，24週間の無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験を実施した。 登録された患者（男女，50～86歳）は，軽度から中等度のADと診断された（Mini-Mental State Examinationスコア10～26）。 すべての患者は、登録前に12〜30ヶ月間、donepezil 10 mg/dayによる治療を受けていた。 患者（n = 31）は、donepezilの標準用量（donepezil 10 mg/日＋プラセボ5 mg/日：第1-12週、donepezil 10 mg/日＋プラセボ10 mg/日：第13-24週）またはdonepezil高用量（donepezil 15 mg/日：第1-12週、donepezil 20 mg/日：第1-24週）に1：1の割合でランダムに割り付けられました。 主要評価項目は、忍容性（投与中止、用量変更、有害事象のモニタリングにより決定）および安全性（有害事象モニタリング、身体検査、臨床検査、心電図により決定）でした。 また、心理測定（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale , MMSE, Clinician’s Interview-Based Impression of Change with caregiver information）および薬物動態/薬力学的パラメータを副次的評価項目としました。

結果 試験を中止した患者はなく，重篤な有害事象や死亡もなかった。 24週目までに高用量群16例中15例が最大用量の20 mg/日に耐容性を示し、1例はdonepezil 15 mg/日に永久減量された。 標準用量群では、試験終了時までに15例中14例がドネペジル10mg/日＋プラセボ10mg/日投与に耐容性を示し、1例はドネペジル10mg/日＋プラセボ5mg/日投与に恒久的に減量されました。 一時的な減量は2名（各群1名）に認められました。 報告された有害事象はドネペジルで予想されたとおりで、強さはすべて軽度から中等度でした。 治療との関連が考えられる有害事象は、標準用量群で3例、高用量群で6例報告されました。 また、高用量群の1名の患者において、体重減少が治療に関連する可能性または可能性があると報告されました。 心電図の平均的な変化は両群とも臨床的に有意ではなく、徐脈の発生率は同等であった。 心理測定では両群間に治療差は認められなかった。 薬物動態解析の結果、ドネペジルの増量はベースラインからのドネペジル血漿濃度の上昇と関連していた。

結論 ドネペジル10 mg/日で既に安定している軽度から中等度のAD患者を対象としたこの小規模パイロット試験において，ドネペジル15 mg/日および20 mg/日の用量は安全かつ忍容性が高いと思われた。 この結果は、AD患者におけるドネペジル10mg/日を超える用量の有効性と安全性を調査するための大規模な臨床試験の開始を正当化するものです。