The effect of amiodarone on warfarin anticoagulation: a register-based nationwide cohort study involving Swedish population

Discussion

患者754人が対象となった本研究において、アミオダロンの開始が平均INRを一過性のものとして2.6から3.1まで上昇した。 INRが3以上の患者の割合は12%から37%へと3倍に増加した。 INR > 4の患者の割合は0.9％から5.5％へとさらに6倍増加した。 9578＞＜5430＞適切なワルファリン開始用量を予測するために，コ・メディケーションなどの遺伝的および臨床的要因を用いたよくできた研究がいくつかある10-12。 しかし，ワルファリン安定投与中の患者におけるアミオダロン導入の効果に関する縦断的なデータは少ない。 Sanoskiらは、ワルファリン投与中の43人の患者を対象に、異なる維持量のアミオダロンの投与を開始することを調査している。 しかし、その研究は前向きなものであり、研究期間中にINRを安定させるための明確な努力がなされていたため、我々のレトロスペクティブで自然主義的なアプローチとは対照的に、フォローアップ14期間中にINRの変化に関する効果は認められませんでした。 Lu らは、ワルファリンとアミオダロンの同時投与を受けている 70 名の患者をレトロスペクティブに調査した。 この研究では、ワルファリン単独投与患者に比べ、併用投与患者のINRが> 5という治療法超に達する相対リスクは1.36であることが示された。 この研究では、リスクはアミオダロン治療開始後12週間で最も顕著であることが示されたが、この期間内のリスクを層別化することはできなかった13。

今回のスウェーデン人集団の調査では，最初の12週間はINR治療不能のリスクが高いことが確認され，重要なことは，このリスクがアミオダロン投与開始後3週間でピークに達することを示している(図3)。 このことは、ワルファリン投与中の患者においてアミオダロン投与開始後、INRを厳密に監視することの重要性を示している。 抗凝固療法のモニタリングについて説明する目的で、アミオダロン投与開始後数週間の間にINRをチェックした患者の割合を調査した。 3分の1の患者はアミオダロン投与開始後1週間以内にINRを測定しておらず、10人に1人の患者は相互作用の可能性のある薬剤を投与後2週間経ってもINRを測定していないことが判明した。 また、10人中1人は、相互作用の可能性のある薬剤の投与後2週間経過してもINRを測定していなかった。この結果は、かなりの程度モニタリングされていることを示しているが、一部の処方者の相互作用に対する認識が低く、患者を不必要な有害出血のリスクにさらしている可能性を示唆している。

本研究では，アミオダロン投与開始後25週間におけるワルファリン投与量の平均減少率は25％であった。 本研究の結果は，いくつかの先行研究5，11，14とほぼ一致しているが，すべてではない15，16，24であった。 この相違は、研究デザイン、臨床モニタリングやアミオダロンの維持量に関する地域の伝統の違いなど、さまざまな要因によって説明することができる。 さらに、上記の研究のいくつかはかなり小規模なものであったため、ばらつきの一部は偶然の結果である可能性もある。 Sanoskiらの前向き研究は、ワルファリン投与量の減少がわずか7週間後に44％であったという点で興味深い。 12ヵ月後ではベースラインと比較してワルファリン投与量の減少は19％に過ぎなかった。 初期の相互作用がかなり大きかったことは注目に値するが、これは約900mg/日というかなり大量のアミオダロン負荷量を使用し、その後ワルファリン投与量を速やかに増量し、維持量を250mg/日1以下と控えめにしたことを反映しているものと思われる。 処方されたアミオダロンに対するコンプライアンスが低下していることも、もう一つの説明として考えられる14。 Luらの論文では、ワルファリン投与量のレベルは定量化されていないが、興味深いことに同様のパターンを示している13。 我々の研究で見られたワルファリン投与量が研究期間を通じて減少し続けるという逆の進行は、対応する期間に見られたINR上昇への対応の遅れを反映している部分もあるかもしれない。

アミオダロン投与開始後1週目と2週目のINRモニタリングの頻度は67％と90％であった。 この結果は，最近発表した，ワルファリンと相互作用する可能性が大きい別の薬剤であるカルバマゼピン投与開始後の抗凝固療法に関するデータとは対照的であり，対応する数値は54％および79％であった22。 したがって、この結果は、アミオダロン投与開始のリスクに対する認識が高まり、スウェーデン人集団において抗凝固療法が増加する患者の割合が減少したことを示しているのかもしれない。 しかし、かなりの割合の患者が依然として治療法以上のINRにさらされており、アミオダロン投与開始後の綿密なモニタリングと適時の用量調節が明らかに必要である。 最適なモニタリングの頻度はまだ決定されていないが、我々の臨床経験に基づけば、INR値が安定するまで3〜4日に1回に近い頻度になるかもしれない。 この適応期間中、処方者はワルファリンの投与量を減らす必要があることを予期しておく必要がある。 25〜65％の先制的な減量が提案されている14〜16。 個人差が大きいことを考慮すると、一定の用量調節を示すことは困難であるが、今回のデータでは平均25％の減量が示唆されている。

研究の規模が大きいことは，信頼区間の幅が狭く精度が高いこと，INRとワルファリン投与量の縦断的な進行が明確に記述されていることを利点として挙げている。 個人間ではなく個人内の変化を扱うことができるのは、本研究の重要な強みである。 これは統計的検出力を向上させるだけでなく、各個人が自分自身の対照として使用されたため、交絡のリスクを低減させる。 例えば、民族性は2人の研究対象者10の間で異なるかもしれないが、各個人については明らかに一定であり、解析に影響を与えることはない。

考慮すべきいくつかの関連する限界がある。 登録データを使用すると、各患者について利用可能な情報量が制限される。 例えば，利用薬剤登録は処方された薬剤ではなく調剤された薬剤のデータを提供するという利点があるが，実際の服薬アドヒアランスのレベルを決定することはできない。 しかし、アミオダロンの2回目、3回目の調剤を受けた患者のみを含めることで、分析対象のコホートにおける服薬アドヒアランスのレベルは著しく向上すると考えています。 さらに、アミオダロンの投与量に関する情報を解析に含めることができなかったため、この研究の限界もある程度はある。 他の研究では、アミオダロンの用量はワルファリンの用量と逆相関することが示されている14, 24。 しかし、スウェーデンではアミオダロンの投与開始は厳格に標準化されている。 したがって、心房細動（アミオダロンを併用している大多数の患者の適応）の患者に使用される経口アミオダロンでは、1週目と2週目に、600mgと400mgの毎日のローディング用量が推奨される。 3週目からは1日200mgの維持量が大半の患者さんに投与されます25。 その結果，INRと投与量の初期変化は負荷量の影響を反映していると考えられるが，25週目におけるワルファリン投与量のその後の減少は，アミオダロンの維持量約200mgの影響を反映していると考えられる。 アミオダロンを新たに開始した安定したワルファリン使用者で、他の相互作用の可能性のある薬剤を調剤されていない人だけを確実に含めるために、最初にスクリーニングした集団の比較的小さな割合（5446人中754人）が解析に含まれた。 この損失は方法論的に正当化されるが、選択バイアスを排除することはできない。 例えば、アミオダロンとワルファリンの相互作用がより深刻になったため、アミオダロン治療をやめた患者もいたかもしれない。 もしそうであれば、理論的には相互作用の大きさが過小評価された可能性がある。

最後に，本研究で使用したデータベースにはコホート内の出血イベントに関する情報が含まれておらず，結果として相互作用効果の臨床的影響を分析することはできなかった（図1参照）。 しかし，治療間隔を超えるINRにさらされると出血のリスクが高まると考えるのは妥当であり，実際にワルファリンとアミオダロンの併用は出血による入院のリスク上昇と関連している9。

結論として，ほとんどの患者でワルファリンの用量は適切に調整されていたものの，アミオダロンとの併用を開始した患者の3人に1人以上が3週間以内に治療効果を超える抗凝固作用にさらされることになった。 不必要な重篤な出血をさらに避けるために，アミオダロンの投与開始時には，平均25％の投与量削減を見込んで，より綿密なINRモニタリングを行うべきである

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