The role of allopregnanolone in depression and anxiety

Allopregnanoloneなどの神経活性ステロイドは細胞内の逆酸化により5-αpregan steroidsになった後、遺伝子発現の制御において転写因子として作用するだけではなく、特定の神経伝達物質受容体と相互に作用してニューロンの興奮を変化させてもよい。 特に、プロゲステロンの3α-還元代謝物である3α,5α-テトラヒドロプロゲステロン（アロプレグナノン）や3α,5β-テトラヒドロプロゲステロン（プレグナノン）はGABA（A）受容体の強力な陽性調節因子であることが分かっています。 近年、神経ステロイド生合成のダウンレギュレーションが、不安障害やうつ病の発症に関与している可能性があることが盛んに議論されています。 末梢血や脳脊髄液中のアロプレグナノロン濃度の低下は、大うつ病、不安障害、月経前不快気分障害、統合失調症の陰性症状、あるいは衝動的攻撃性と関連することが明らかにされています。 アロプレグナノロンが感情のコントロールに重要であり、うつ病や不安神経症の治療薬として用いられるのは、GABA作動性メカニズムだけでなく、おそらく神経新生の促進、髄鞘形成、神経保護、HPA軸機能に対する調節作用も含まれるものと思われる。 ある種の薬物動態学的障害により、天然の神経ステロイドの治療的使用は制限されている（低いバイオアベイラビリティ、ケトン体への酸化）。 これまで、合成神経活性ステロイドは、不安障害やうつ病の治療において確立することができなかった。 しかし、神経ステロイド生成に重要なトランスロケータータンパク質（18kDa）（TSPO）は、新規ターゲットとして同定されています。 XBD 173のようなTSPOリガンドは、神経ステロイド生成を増加させ、良好な副作用プロファイルで抗不安効果を発揮します。