TIM-1 の免疫制御と抗腫瘍効果
Abstract
T細胞は抗腫瘍免疫に重要な役割を果たし、その表面にあるT細胞免疫グロブリン領域とムチン領域タンパク質-1（TIM-1）はコスティミュレーション分子として、T細胞に対して強い調節作用を有している。 TIM-1は、腫瘍組合の1型免疫反応を制御し、増強することができる。 したがって、TIM-1コスティミュレーション経路は、将来の腫瘍免疫療法における有望な治療ターゲットとなる可能性がある。 本総説では、TIM-1の免疫制御と抗腫瘍効果について述べる
1. はじめに
免疫抑制は、腫瘍の免疫回避の重要な要因である。 一般に、腫瘍患者の免疫系は、制御性T細胞（Treg）や骨髄由来抑制細胞（MDSC）、あるいは腫瘍増殖因子-β（TGF-β）やインターロイキン-10（IL-10）などの免疫抑制サイトカインの分泌によって、過剰な抑制機能を持つことが多いと言われています。 これらの条件は、腫瘍の進行に極めて有利な微小環境である。 そのため、免疫抑制の微小環境を逆転させるための新しいターゲットを見つけることが重要である。
新しいクラスのコスティミュレーター分子の同定は、癌に対する効果的な内因性免疫反応を誘導し強化する新しい刺激的な機会を提供する。 TIM-1は、T細胞免疫グロブリン・ムチン（TIM）ファミリーの主要メンバーであり、T細胞の表面に発現しているコスティミュレート分子です。 TIM-1は、T細胞の活性化、増殖、サイトカインの分泌を促進し、腫瘍免疫に重要な役割を果たす。 TIM-1は、CD8+T細胞やNK細胞の機能を直接的に増強し、腫瘍微小環境を変化させ、抗腫瘍免疫反応をより効果的にするため、腫瘍治療の新しいコスティミュレーション分子の候補である可能性が我々の予備研究で示されている（データは示されていない）。 本総説では、TIM-1がどのように免疫機能を制御し、抗腫瘍免疫反応に関与しているのか、免疫制御のメカニズムを説明する。
2 TIM-1の構造と基本機能
ヒトでは、ヒト染色体 5q33.2 領域に3つのメンバー (TIM-1, TIM-3, and TIM-4) が存在し、TIM-1 は、TIM-3 と同じ染色体に位置していた。 マウスでは、TIMファミリーは染色体11B1.1領域に8メンバー（TIM1-8）存在する。 ヒトとマウスのTIMファミリーの遺伝子は非常に相同性が高い。 TIM-1は、他のTIMメンバーと同様に、N-末端のCys-rich immunoglobulin variable- (IgV-)-like domain、ムチン様ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内尾部からなるタイプ1の膜タンパク質と類似した構造を持っている。 TIM-1の細胞内尾部には、膜貫通シグナルに関与するチロシンリン酸化モチーフが存在する。
ヒトTIM-1の発現が初めて損傷腎で検出され、ヒト腎障害分子1（KIM-1）と命名された。 これまでの研究で、ヒトやマウスのin vivo TIM-1遺伝子変異は、いくつかのアレルギー疾患と関連していることが示されている。 TIM-1 の異常な発現は、いくつかの自己免疫疾患と関連している。 近年、TIM-1が主にCD4+ T細胞、CD8+ T細胞、NK細胞、マクロファージ、DC、B細胞、マスト細胞の表面に発現していることが明らかになった。 さらに、TIM-1がリンパ組織に発現していることも判明し、TIM-1がサイトカインの産生を促進し、T細胞の抗原誘発免疫応答を高めることが確認された 。 TIM-1の免疫制御
TIM-1は、T細胞の活性化に関与するアゴニスト抗TIM-1抗体とCD3-TCRの形成を促進する、非常に効率の良いコスティミュレーション分子である。 TIM-1の主なリガンドはTIM-4とホスファチジルセリン（PS）である。 TIM-4はマクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞（APC）の表面に発現しており、TIM-1の内因性リガンドとして働いている。 TIM-4は、TIM-1と結合することにより、T細胞の活性化、増殖、サイトカイン産生を促進し、T細胞の正の制御を仲介し、コスティミュレーション効果により免疫反応を誘発することができる。 PS は TIM-1 のもう一つの重要なリガンドであり、NKT 細胞表面の TIM-1 に結合することにより NKT 細胞を活性化することができる . さらに、P-セレクチンやS-セレクチンもTIM-1の潜在的なリガンドであり、炎症や自己免疫疾患において役割を果たすと考えられている。 このシグナル経路は、血管内でのTh1細胞やTh17細胞の移動と密接に関係している。
TIM-1の生物学的機能は、主にリンパ球に依存している。 CD4+T細胞におけるTIM-1は、T細胞受容体（TCR）と相互作用することにより、T細胞の活性化シグナルをアップレギュレートし、TIM-1の相乗効果を促進することができる 。 免疫制御において、TIM-1 の正と負の制御は、免疫ホメオスタシスの維持に不可欠である。 TIM-1 の免疫制御は、主にそのリガンドに依存している . アゴニスト的なTIM-1 mAbs (clone 3B3 and clone 1H8.2) はT細胞を介した免疫反応を増強し、アンタゴニスト的な抗体は制御性B細胞を介して免疫反応を阻害することが報告されている . アゴニストTIM-1モノクローナル抗体は、in vitroでCD8+T細胞の増殖を促進し、その生物学的機能を向上させることができる . アゴニストとアンタゴニストTIM-1モノクローナル抗体の生体内での作用が異なるのは、異なるTIM-1モノクローナル抗体がT細胞やB細胞に対して質的にも量的にも異なるシグナルを送り込むためと思われる。 B細胞上のTIM-1シグナルは、免疫系の正常な恒常性の維持と全身性自己免疫の予防に重要である 。 CD4+T細胞では、アゴニストTIM-1 mAbsや他のアゴニストリガンドと結合したTIM-1分子は、T細胞を活性化する強いコスト刺激シグナルを生成し、in vivoでT細胞の分化と増殖を促進し、サイトカインの生産を活性化して、T細胞の抗原誘発免疫応答を増強させることができる . これまでの研究で、CD4+ T細胞のTIM-1シグナルを阻害すると、白血球のレベルや炎症メディエーターの産生を減少させ、過剰な炎症反応による組織損傷を軽減できることがわかった.
B細胞におけるTIM-1の免疫機能の負の制御は、免疫拒絶を防ぐのに重要な役割を果たす.
B細胞におけるTIM-1の免疫機能の負の制御は、免疫拒絶を防止するのに重要な役割を果たす. B細胞におけるTIM-1の免疫機能の負の制御は、免疫拒絶を防止するのに重要な役割を果たす。 TIM-1-Fcシグナルの阻害はCD4+ T細胞の分化と機能を抑制し、さらに慢性的な拒絶反応を抑制する . Zhang らは、CD4+ T 細胞における TIM-1 シグナルの抑制が、マクロファージの活性を抑制し、マウスモデルにおける移植肝の傷害を軽減できることを発見している . また、TIM-1 は同種移植の免疫拒絶反応の制御における重要な分子であり、TIM-1 の機能不全は自己免疫疾患のメカニズムの一つでもある。 マウスの肥満細胞の表面に TIM-3 と TIM-1 が発現していると、IL-13, IL-6, IL-4 の分泌が促進されることから、肥満細胞も TIM メンバーを介して免疫機能を調節していることが示唆された。 また、TIM-1シグナルを阻害すると、アレルギー性皮膚組織や自己免疫疾患組織へのT細胞の浸潤を抑制できること、TIM-1を欠損させると、マウスモデルでアレルギー性喘息の発症が抑制されることも明らかにされた . TIM-1はアレルギー疾患の分子機構に関与している可能性がある。
4. がん免疫におけるTIM-1
Th1細胞、細胞障害性Tリンパ球（CTL）、NK細胞、NKT細胞、ガンマデルタT細胞が介在するタイプ1の免疫反応は、腫瘍に対する細胞仲介免疫において重要なコンポーネントと考えられている。 CD8+T細胞は、特異的免疫反応において重要なT細胞サブセットである。 CD8+ T細胞は、生体内で腫瘍を死滅させ、腫瘍の進行を抑制する最終的なエフェクター細胞であり、腫瘍の養子免疫療法に広く使用されている . ヒトでは、腫瘍におけるTh1細胞およびCTLの存在は、良好な予後指標となり得る。 しかし、がん患者や担癌マウスでは、腫瘍に浸潤する多くのTh1細胞やCD8+ T細胞が局所的・全身的な免疫抑制機構により非応答性の状態にあり、腫瘍を保護する役割さえ担っている . 1型リンパ球のコスト刺激の欠如は、腫瘍によって誘導される免疫寛容の主要なメカニズムである。 したがって、4-1BBやCD40などのコスティミュレーション受容体に対するアゴニスト抗体は、様々な前臨床腫瘍モデルで有望な抗腫瘍効果を示し、臨床試験で評価されている。 CD8+T細胞では、コスティミュレーションシグナルが重要な役割を担っている . シスプラチンによる急性腎障害モデルにおいて、TIM-1シグナルを遮断すると、CD8+ T細胞の数が著しく減少し、IFN-γの分泌が抑制されることから、TIM-1 costimulation signalはCD8+ T細胞の効果を高めることができることがわかった .
TIMファミリーでは、これまでに、TIM-3が腫瘍と関連していることが確認され、TIM-3の発現が腫瘍微小環境に対して重要な影響を持つことがわかってきた .
TIM-3はCD8+ T細胞の効果を高めることができる。 しかし、TIM-1の腫瘍免疫への影響については、まだ不明な点が多い。 TIM-1の抗腫瘍効果については、検索できる論文は少ないが、TIM-1が異なるアゴニストリガンドと結合することにより、T細胞の増殖と分化を促進することが明らかにされている 。 TIM-1 のチロシンリン酸化は、PI3K アダプター p85 をリクルートし、T 細胞の活性化と機能を刺激することが、ある研究によって明らかにされた。 腫瘍の微小環境では、CD8+ T細胞のようなエフェクター細胞が免疫反応に直接関与し、他のエフェクター細胞の抗原認識、増殖、分化を促進することができる。
膜貫通タンパク質TIM-1のライゲーションは、PI3Kシグナル伝達経路によってT細胞の活性化を補助することが可能である。 TIM-1に対するアゴニスト抗体は、追加の刺激なしにT細胞の活性化を誘導することもできる。PI3Kは、TIM-1シグナルを媒介する重要な因子である 。 PI3K/Akt/mTORシグナル経路は、細胞の成長、増殖、代謝の制御に重要な役割を果たすことが知られている。 免疫細胞と腫瘍細胞は、エネルギーをめぐって競争している。 エネルギー代謝と密接に関連するいくつかのシグナル分子の活性化は、T細胞の活性化、分化、および機能を制御し、さらに抗原認識、増殖、およびT細胞の分化を促進する。 これまでのところ、PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路は腫瘍治療の標的となっている。
転写因子T-bet/EomesはCD8+ T細胞の機能制御に関与し、CD8+ T細胞のエフェクターおよびセントラルメモリーT細胞への分化を誘導している。 TIM-1とT-bet/Eomesの発現量はT細胞の生物学的機能の制御に重要な影響を及ぼし、T-betの発現量は腫瘍患者の予後と密接に関連している。 我々は152例の胃癌患者を分析し、T-betの発現が腫瘍患者の生存と密接に関連していることを明らかにした。 腫瘍組織中のT-bet陽性T細胞数は、患者の予後に大きな影響を与える . CD8+T細胞の活性化と分化を促進するT-bet/Eomesは、ラジオ波焼灼術（RFA）後3日目の腫瘍で著しく発現が上昇し、浸潤CD8+T細胞におけるTIM-1の発現レベルも著しく上昇していることが明らかになった。 T-bet/Eomesダブルノックアウト腫瘍モデルマウスでは、腫瘍抗原で刺激した浸潤CD8+T細胞においてTIM-1の発現が非常に低く、野生型マウスでは有意に上昇していることが分かっている（データ未掲載）。 現在、TIM-1 は IL-4 や IFN-γ などのサイトカインの分泌を改善すると考えられている。 TIM-1を介したT細胞活性化のタイプ1免疫応答は、転写因子T-bet/EomesとPI3Kシグナル経路を介して腫瘍免疫と関連している（図1）
5. 展望
我々は、腫瘍治療のための新しいコスティミュレーション候補分子であるTIM-1は、CD8+ T細胞やNK細胞の抗腫瘍効果を直接高めるだけでなく、より有効な抗腫瘍免疫応答を誘導するために腫瘍微小環境を変更すると推測している。 標的分子として、癌の臨床研究への応用が期待される。 さらに、アゴニスト抗TIM-1モノクローナル抗体や他のリガンドは、T細胞の機能を高め、CD8+T細胞やNK細胞を増加させ、腫瘍組織内のMDSCを減少させ、腫瘍成長を抑制する（データは示されていない）。 作用機序を明らかにし、CD8+ T細胞とNK細胞がin vivoでアゴニストTIM-1 mAbsの抗腫瘍効果を媒介するかどうかを決定することが重要である。 これらは、TIM-1シグナル干渉の新しい腫瘍治療モデルを構築するための理論的根拠となりうる。
Competing Interests
開示すべき潜在的な競合利益はない。
謝辞
この研究は、国家重点技術R&Dプログラム（番号2015BAI12B12）および中国国家自然科学基金（番号81171653、31428005、31570877、31570908）からの助成金によって支援されています
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