Two drugs join forces against COVID-19
ボストン小児病院の研究者が開発したものを含む2つの薬は、ヒト細胞の試験において、COVID-19を引き起こすSARS-CoV-2ウイルスを阻害することがわかりました。 両薬剤は、もともと数年前に開発されたvacuolin-1とapilimodで、PIKfyveキナーゼという大きな酵素を標的としている。 今回の研究以前は、COVID-19感染におけるこの酵素の役割についてはほとんど知られていませんでした。 この発見の詳細は、PNASの論文に掲載されています。
– 既存の薬剤であるバキュオリン-1とアピリモドを用いた研究では、ヒト細胞におけるSARS-CoV-2感染を防ぐのに非常に有効であることがわかりました。
– 両剤ともPIKfyveキナーゼ酵素を標的とし、COVID-19治療の新しい標的となることが示唆されました。
「我々の発見は、低分子抗ウイルス剤でこのキナーゼを標的としてSARS-CoV-2の進行を抑え、重症化を防ぐことが有効であると考えられることを示しています」（菅野氏）。「と、vacuolin-1を発見したBoston Children’s の細胞分子医学プログラムの著者Tomas Kirchhausen博士は述べています。 アピリモドは、キルヒハウゼン氏ではなく、LAMセラピューティクスという会社が開発したものです。
以前の研究では、エボラ出血熱に対する有効性が示されていました。
キルヒハウゼン氏は16年前にvacuolin-1を発見し、それがさまざまな細胞型で何をするかを説明する論文を発表しました。 数年後、キルヒハウゼン氏は、ハーバード大学医学部の同僚たちと、新興ウイルスに対する低分子化合物に焦点を当てたCETR（Center for Excellence in Translational Research）の長期にわたる共同研究を開始した。 彼らは、化学的性質が似ているvacuolin-1とapilimodが、ともにエボラウイルスに対して有効な阻害剤であることを明らかにした。
両薬剤は細胞内でSARS-CoV-2感染を防ぐ
3月初旬にCOVID-19が米国を襲い始めると、ボストン小児科のキルチハウゼンの研究室は国内の他の多くの研究と同様に閉鎖された。 しかし、エボラ出血熱に対するvacuolin-1の有効性と、エボラウイルスとSARS-CoV-2などのコロナウイルスの細胞侵入の動態が似ていることを思い出し、研究室の灯を消した。
Kirchhausen は、HMS で CETR チームの一員だったがその後ワシントン大学に移った Sean Whelan, PhD にコンタクトを取りました。
「1週間以内に、アピリモドが研究室のヒト細胞のSARS-CoV-2感染を防ぐのに非常によく働くことがわかりました」と、Kirchhausenはこの発見を2020年4月にBioRxivプレプリントウェブサイトで最初に/最初に発表しました。
その論文には、エボラ出血熱とSARS-CoV-2に対するアピリモドの有効性についてのレビューも含まれていた。 “我々は、アピリモドと同様に、Vacuolin-1が実験室でウイルス感染に対して非常に強い阻害剤であることを発見しました。”とKirchhausenは付け加えます。
思わぬ偶然で、無関係のグループから関連論文が投稿されました。 臨床段階またはFDAに承認された12,000の低分子のスクリーニングにおいて、研究者たちは、アピリモドがSARS-CoV-2ウイルスの複製を阻害する最も優れた薬の1つであることを発見したのである。 その論文はその後、Natureに掲載されました。
Vacuolin-1 と apilimod が COVID-19 に対して力を合わせる
一方、apilimod の並行開発は、その本来の目的である自己免疫疾患の治療に対する第1相および第2相臨床試験で利益を示せなかったことから、最終的には AI Therapeutics に落ち着くことになりました。 これらの試験は成功しなかったものの、700人の健康なボランティアと患者を対象としたアピリモドの臨床試験では、患者に高用量で1年以上投与しても大きな副作用がないことが示されました。
4月にKirchhausenの論文がBioRxivに掲載されると、AI TherapeuticsとKirchhausenはCOVID-19に対して力を合わせました。 1345>
Apilimod now in COVID-19 trial
7月下旬、AIセラピューティック社は、apilimod（この試験ではLAM-002として知られています）を用いた新しい無作為二重盲検プラシーボ対照試験を発表しました。 この試験では、早期発症のCOVID-19疾患が確認された約142人の患者を対象に、アピリモドの安全性、忍容性、ウイルス量の減少に関する有効性を検証します。
今後、Kirchhausen氏は、PIKfyveキナーゼ阻害剤に加えて投与すべき他の薬剤を特定したいと考えています。 「おそらく、抗炎症剤、あるいは、我々の薬のようにウイルス量を減少させるものに加えて、ウイルスを活性化して細胞に侵入するプロテアーゼを標的とする他の薬物が考えられます」と、彼は言います。 ボストン小児科のYuan-Lin KangとYi-ying Chouが共著者です。 また、ワシントン大学のPaul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen, and Michael Diamond、ハーバード大学医学部のTimothy K. Soh, David Curetonが含まれます。
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