Kardiotoxicita antracyklinů

Antracykliny jsou silná antineoplastická léčiva s prokázanou účinností v léčbě mnoha hematologických nádorů a nádorů solidních orgánů u dětí i dospělých. Na dávce závislá kardiomyopatie vyvolaná antracykliny je nejznámější a nejlépe prostudovanou kardiovaskulární toxicitou vyvolanou chemoterapií, která byla poprvé popsána v roce 1971 u 67 pacientů léčených adriamycinem pro různé nádory.1 Klinický význam antracyklinové kardiotoxicity roste s rostoucím počtem přeživších pacientů s nádorovým onemocněním a s rostoucím používáním antracyklinů u skupin predisponovaných k nežádoucím kardiálním účinkům, jako jsou starší osoby, osoby s kardiovaskulárními komorbiditami a osoby podstupující další chemoterapii nebo ozařování hrudníku. Naše současné poznatky o kardiotoxicitě antracyklinů však pocházejí především z retrospektivních analýz pacientů s nádorovým onemocněním, u nichž došlo k symptomatickému srdečnímu selhání během chemoterapie nebo po ní. To vedlo k velkým rozdílům v odhadované incidenci a prognóze antracyklinové kardiotoxicity a přispělo k nedostatku přijatých pokynů pro sledování a léčbu této potenciálně závažné komplikace protinádorové léčby. Z těchto důvodů je prospektivní studie Cardinale et al2 v tomto čísle časopisu Circulation, která hodnotí výskyt kardiotoxicity, dobu jejího výskytu a klinickou odpověď na medikamentózní léčbu u velké populace dospělých léčených antracykliny, důležitým krokem k vyřešení těchto nejasností.

Článek viz str. 1981

Cardinale et al2 popisují 9% výskyt kardiotoxicity u 2625 pacientů léčených antracykliny, kteří se podrobili pravidelnému, plánovanému sledování funkce levé komory (LK), a to před chemoterapií, během ní a po ní, po dobu sledování s mediánem 5,2 roku. V této kohortě se kardiotoxicita, definovaná jako >10% pokles ejekční frakce LK (LVEF) oproti výchozí hodnotě a konečná LVEF <50 %, vyskytla téměř výhradně (98 % případů) během prvního roku po ukončení léčby antracykliny. Pozdní snížení LVEF bylo pozorováno pouze u 5 (2 %) pacientů a došlo k němu >5,5 roku po chemoterapii. Úplné nebo částečné obnovení LVEF bylo pozorováno v 82 % případů po okamžitém zahájení podávání enalaprilu, a to buď samostatně, nebo ve spojení s β-blokátorem, přičemž nejlepšími prediktory obnovení byly závažnost postchemoterapeutické dysfunkce LK a funkční třída New York Heart Association. Výsledky studie naznačují, že antracyklinová kardiotoxicita představuje kontinuum, které začíná subklinickým poškozením buněk myokardu, po němž následuje časný asymptomatický pokles LVEF, který může přejít v symptomatické srdeční selhání, pokud není léčen (obrázek). Těch několik případů, které se objevily pozdě, se vyskytlo u pacientů se zavádějícími riziky pro rozvoj kardiomyopatie, což vyvolává otázky ohledně účasti antracyklinů nebo naznačuje fenomén dvojího zásahu u pacientů s myokardem, který se stal zranitelným v důsledku předchozí léčby antracykliny. Tato zjištění zpochybňují stávající dogma, že antracyklinová kardiotoxicita představuje nevratné poškození myokardu, které se může projevit buď jako akutní, časná chronická progresivní, nebo pozdní chronická progresivní kardiotoxicita.3,4 Prospektivní a neselektivní, na symptomech nezávislý přístup ke sledování LVEF v současné studii2 by naznačoval, že pozdní antracyklinová kardiotoxicita pravděpodobně odráží spíše načasování detekce než načasování výskytu kardiotoxicity. Tato zjištění mají významné důsledky pro sledování a léčbu antracyklinové kardiotoxicity.

Ačkoli je potřeba kardiologického sledování asymptomatických dospělých pacientů léčených antracykliny obecně uznávána, stávající pokyny nenabízejí jasný konsenzus ohledně načasování nebo trvání takového sledování.3,5 Jeden z navrhovaných plánů zahrnuje měření LVEF 6 měsíců po léčbě, poté každoročně po dobu 2 až 3 let a poté doživotně ve 3 až 5letých intervalech s častějším sledováním u vysoce rizikových pacientů.3 Nákladové důsledky pravidelného celoživotního screeningu po expozici antracyklinům nejsou známy, ale jsou skličující, pokud vezmeme v úvahu rostoucí rizikovou populaci. Ve snaze zlepšit účinnost a nákladovou efektivitu screeningu bylo skutečně navrženo racionalizovat podobné plány celoživotního sledování používané u osob, které přežily rakovinu v dětství vystavené antracyklinům.6,7 Cardinale a jeho kolegové nyní předkládají důkazy, které naznačují, že u dospělých s rakovinou se kardiotoxicita vyskytuje téměř výhradně během prvního roku po ukončení léčby antracykliny.2 Zaměření kardiologického screeningu na toto vysoce rizikové období by mohlo významně zlepšit nákladovou efektivitu a také akceptaci a adherenci lékařů a pacientů.

Kardiotoxicita antracyklinů je tradičně popisována jako kardiotoxicita typu 1, která se vyznačuje odumíráním kardiomyocytů s následkem nevratného poškození.8 To je v kontrastu s kardiotoxicitou typu 2, spojenou s trastuzumabem, která je charakterizována spíše dysfunkcí kardiomyocytů než buněčnou smrtí, a proto je považována za reverzibilní.9 Ve studii Cardinale et al2 bylo zahájení kardioprotektivní léčby ihned po zjištění kardiotoxicity spojeno s uzdravením u 82 % pacientů po průměrnou dobu 8±5 měsíců. Tyto údaje zpochybňují koncept kardiotoxicity typu I a naznačují významný potenciál reverzibility při včasné detekci a léčbě, což poskytuje další podporu pro pravidelné sledování brzy po léčbě antracykliny. Je zajímavé a intuitivní, že průměrná hodnota LVEF před zahájením léčby srdečního selhání byla významně nižší u pacientů bez obnovy LVEF. Navíc pacienti bez zotavení LVEF měli vyšší výskyt nežádoucích srdečních příhod. Tato pozorování rovněž podporují koncept spektra kardiotoxicity, v němž se pravděpodobnost reverzibility snižuje se zhoršujícím se LVEF.

Nedávné studie zkoumaly užitečnost profylaktického užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a β-blokátorů u pacientů léčených antracykliny.10-14 Kombinovaná profylaktická léčba enalaprilem a karvedilolem dosáhla nižšího výskytu úmrtí, srdečního selhání nebo konečné hodnoty LVEF <45 % ve srovnání s kontrolní skupinou (24,4 % oproti 6,7 %, P=0,02) v randomizované, placebem kontrolované studii u 90 pacientů zahajujících chemoterapii převážně na bázi antracyklinů.10 V dřívější práci Cardinaleho a kolegů11 byla elevace troponinu během 72 hodin po vysokodávkované chemoterapii použita k náhodnému zařazení 114 pacientů do skupiny léčené enalaprilem nebo do kontrolní skupiny; výskyt absolutního poklesu LVEF o >10 % oproti výchozí hodnotě a pod dolní hranici normy byl významně vyšší u kontrolních subjektů (43 % oproti 0 %, P<0,001). U pacientů s prokázanou dysfunkcí LK je doba do zahájení léčby srdečního selhání nezávislým prediktorem neúplného zotavení LK,15 což naznačuje, že prodlevy v zahájení kardioprotektivní léčby by měly být minimalizovány. Univerzální profylaxe kardioprotektivy, ačkoli se zdá být účinná, zavazuje pacienty bez kardiotoxicity k léčbě, což je zvláště nežádoucí v kontextu časté polyfarmacie a proměnlivého krevního tlaku během aktivní onkologické léčby. Proto screening a výběr pacientů k rychlému zahájení léčby srdečního selhání na základě objektivních důkazů poškození myokardu (např. elevace troponinu, pokles globálního podélného napětí nebo pokles LVEF), s příznaky nebo bez nich, představuje klinicky rozumnější strategii. Vysoká míra reverzibilní kardiotoxicity v současné studii Cardinale et al2 by měla být ověřena pomocí screeningových algoritmů, které obhajují použití biomarkerů a echokardiografických parametrů časného poškození myokardu pro vedení terapie.16

Současně se zaváděním a uptitrací kardioprotektivních látek klinická reakce na kardiotoxicitu během chemoterapie často zahrnuje přehodnocení chemoterapeutických režimů, což může vést k přerušení, snížení dávky nebo záměně onkologické léčby. Cardinale a jeho kolegové nepopisují rozdělení onkologických odpovědí, pokud nějaké byly, které doprovázely zjištění kardiotoxicity, a nezkoumají souvislosti s onkologickými koncovými body. Tyto údaje by byly obzvláště zajímavé vzhledem k tomu, že 97 % úmrtí (n=792) bylo způsobeno příčinami souvisejícími s nádorem.2 Základním principem, kterým se řídí kardioonkologická praxe, je, že snížení rizika kardiovaskulární toxicity musí být v rovnováze se zachováním účinnosti onkologické léčby. Dosud nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu prospektivního kardiálního monitorování během léčby antracykliny na výsledky onkologické léčby. Je nezbytné, aby doporučení pro kardiomonitoring a navazující reaktivní změny v onkologické léčbě nezpůsobily více škody než užitku.

Přes zásadní přínos studie Cardinale et al zůstává kolem kardiotoxicity antracyklinů několik nevyřešených otázek. V této studii byli všichni pacienti, u nichž se projevila dostatečná dysfunkce LK, bez ohledu na příznaky okamžitě léčeni léky na srdeční selhání. Přirozený průběh antracykliny indukované dysfunkce LK z hlediska spontánního zotavení a kardiovaskulárních výsledků však zůstává nejistý. Stejně tak klinický význam zvýšení troponinu nebo snížení globálního podélného napětí, které mohou předcházet zjevnému zhoršení LVEF, a optimální léčba těchto abnormalit vyžadují další zkoumání. Ne každá subklinická kardiotoxicita přechází do zjevné dysfunkce LK nebo vyžaduje intervenci a problém spočívá v rozlišení irelevantních kardiálních účinků od prognosticky významné toxicity antracyklinů. V současné studii se u 82 % pacientů léčených pro kardiotoxicitu projevilo určité zotavení, přičemž u 11 % se LVEF vrátila na výchozí hodnoty.2 Kardiologická léčba pokračovala po celou dobu trvání této studie, ale vhodná délka léčby zůstává nejistá. Není jasné, zda lze u pacientů, kteří dosáhnou úplného zotavení, kardioprotektivní látky bezpečně vysadit nebo vysadit. Zejména mladší a asymptomatičtí pacienti se mohou zdráhat zavázat se k dlouhodobému užívání kardioprotektivních léků, pokud chybí podpůrné údaje. V neposlední řadě není jisté, zda jsou závěry této studie aplikovatelné na děti, které přežily léčbu antracykliny. Předchozí randomizovaná studie enalaprilu u 135 dětí, které přežily léčbu antracykliny s prokázanou asymptomatickou a symptomatickou kardiotoxicitou, léčených nejméně 2 roky po ukončení onkologické léčby, neprokázala přínos pro srdeční funkce.17 To může naznačovat odlišnou patofyziologii u dětí a dospělých vystavených antracyklinům nebo může odrážet nedostatečnou účinnost, kterou lze přičíst opožděnému zahájení léčby srdečního selhání.

Klinické rozhodování v kardioonkologii je často omezeno nedostatkem dlouhodobých prospektivních studií a spolehlivých, na důkazech založených pokynů. Expertní panel Americké společnosti klinické onkologie pro přežití po rakovině považoval důkazy zjištěné na základě systematického přehledu literatury za nedostatečné pro podporu praktického pokynu pro přímý screening kardiálních účinků vyvolaných chemoterapií a radioterapií.18 Tento panel zdůrazňuje relativní nedostatek prospektivních studií ve srovnání s průřezovými nebo retrospektivními studiemi v této oblasti. Stávající pokyny jako takové jsou založeny spíše na konsenzu než na důkazech19 a rozdíly mezi pokyny brání účinnému provádění doporučení.20 To přispělo ke značným rozdílům v praxi při sledování a léčbě kardiotoxicity antracyklinů a také v dalších oblastech kardioonkologie. Tato studie Cardinaleho a kolegů nabízí důkazy, které by mohly být podkladem pro doporučení a vést k větší standardizaci kardiologické péče o pacienty vystavené antracyklinům. Tato studie snad inspiruje ostatní k systematickému hodnocení úlohy pravidelného neinvazivního testování srdeční dysfunkce a úlohy léčby k prevenci srdečních onemocnění u asymptomatických pacientů s rakovinou, kteří dostávají další potenciálně kardiotoxickou léčbu, jako jsou inhibitory tyrozinkinázy, inhibitory proteazomu a další nové látky. Kardioonkologové mají povinnost prosazovat podobný klinický výzkum ve snaze zlepšit kardiovaskulární péči o rostoucí populaci lidí, kteří přežili rakovinu a jsou náchylní k nepříznivým kardiovaskulárním následkům.

Poznámky

.