Lecanemab

Zjištění

Multicentrická studie fáze 1 testovala bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku jednorázových a vícenásobných intravenózních dávek přípravku BAN2401 u 80 osob s mírnou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby. Byly rovněž měřeny změny hladin Aβ. Přípravek BAN2401 byl dobře snášen ve všech testovaných dávkách až do 10 mg/kg každé dva týdny po dobu čtyř měsíců, přičemž abnormality zobrazovacích metod související s amyloidem (ARIA-E, ARIA-H) se vyskytovaly ve stejné míře jak u placeba, tak u přípravku BAN2401. Protilátka se dostala do mozkomíšního moku a vykazovala expozici závislou na dávce, avšak s krátkým poločasem eliminace v séru (sedm dní) a bez jasného vlivu na biomarkery mozkomíšního moku. Výsledky byly formálně publikovány (Logovinsky et al., 2016).

Následně bylo v 18měsíční americké studii fáze 2 testováno pět různých intravenózních dávek přípravku BAN2401 v bayesovském adaptivním designu. Přidělování dalších zařazených do různých skupin bylo upravováno v reakci na časté průběžné analýzy, z nichž první byla provedena koncem roku 2015 po zařazení prvních 196 pacientů do studie a další vždy po zařazení dalších 50 osob (podrobný popis tohoto inovativního designu studie viz Satlin et al., 2016). Do této studie bylo zařazeno 856 osob, které buď trpěly Alzheimerovou chorobou v raném stadiu podle navržených diagnostických kritérií NIA-AA, nebo mírnou kognitivní poruchou v důsledku Alzheimerovy choroby, nebo splňovaly kritéria NIA-AA pro pravděpodobnou Alzheimerovu chorobu a jejich diagnóza byla potvrzena pozitivním PET vyšetřením amyloidu. Jako primární výsledky studie byla měřena 12měsíční změna oproti výchozímu stavu v novém složeném testu kognitivních funkcí ADCOMS (Wang et al., 2016) a bezpečnost.

V roce 2017 sponzoři oznámili, že BAN2401 v tomto 12měsíčním časovém bodě neprokázal žádný kognitivní přínos. Podmínky marnosti však nebyly splněny ani při 17 do té doby provedených průběžných analýzách. Studie proto pokračovala do plného počtu 856 účastníků a po celou dobu léčby, tj. 18 měsíců (zpráva z prosince 2017). V únoru 2018 byl protokol studie upraven tak, aby nabízel až pět let další léčby v otevřené prodlužovací fázi, v níž bude změna na ADCOMS měřena při každé návštěvě. Výsledky zaslepené 18měsíční fáze léčby byly očekávány do konce roku 2018.

Zadavatelé oznámili špičkové výsledky zaslepené 18měsíční fáze léčby v červenci 2018 (viz novinky). Podle tiskové zprávy společnosti BioArctic nejvyšší dávka protilátky dvakrát měsíčně 10 mg/kg zpomalila progresi na ADCOMS a snížila akumulaci amyloidu v mozku.

Úplné výsledky této studie fáze 2b byly prezentovány na AAIC (novinky z července 2018). Protilátka snížila množství mozkového amyloidu až o 93 % ve skupině s nejvyšší dávkou. Tato dávka zpomalila pokles kognitivních funkcí o 47 procent v testu ADAS-Cog a o 30 procent v testu ADCOMS. Další nižší dávka, 10 mg/kg měsíčně, vykazovala trend ke zpomalení kognitivního poklesu, který nebyl statisticky významný. Při analýze mozkomíšního moku podskupiny pacientů způsobila léčba vzestup Aβ42 v mozkomíšním moku v závislosti na dávce. Skeny MRI odhalily ARIA u necelých 10 % účastníků celkově a u méně než 15 % účastníků s ApoE4 ve skupině s nejvyšší dávkou. Většina případů výskytu ARIA byla asymptomatická.

Výsledky byly komplikovány nerovnoměrným rozdělením nositelů ApoE4 mezi placebovou a léčebnou skupinu, což bylo způsobeno požadavkem EMA v průběhu studie. Analýza podskupin, prezentovaná na konferenci Clinical Trials on Alzheimer Disease, naznačila, že přínos léčby nebyl způsoben touto nerovnováhou (zpráva z listopadu 2018).

Otevřené prodloužení této studie znovu zařazuje její účastníky, aby jim byla podávána nejvyšší dávka protilátky po dobu celkem až dvou let. Jak bylo oznámeno na konferenci AD/PD 2019 v portugalském Lisabonu, společnosti Eisai/Biogen plánují v tomto prodloužení, které potrvá do srpna 2021, léčit až 250 osob (zpráva z května 2019). Základní údaje od 35 účastníků naznačují, že během dvouleté pauzy v dávkování protilátky zůstalo zatížení mozku amyloidem stabilní, ale po přerušení podávání přípravku BAN2401 došlo k poklesu kognitivních funkcí (novinka z prosince 2019). Jednoleté údaje ze zobrazování mozku od 76 účastníků, prezentované na konferenci CTAD 2020, naznačily, že u osob dříve léčených placebem došlo po zařazení do OLE k velkému poklesu mozkového amyloidu, zatímco osoby dříve léčené protilátkou si udržely nízkou hladinu mozkového amyloidu. Výskyt ARIA-E byl srovnatelný se základní studií. Většina ARIA-E byla asymptomatická a odezněla během čtyř až 12 týdnů. Zdá se, že pokračování v dávkování u osob s mírným až středně závažným ARIA-E nepředstavovalo žádné další bezpečnostní problémy (zpráva z listopadu 2020).

V březnu 2019 zahájila společnost Eisai studii fáze 3 nazvanou Clarity AD, která bude probíhat na 250 místech po celém světě. Jejím cílem je zařadit 1 566 osob s časnou symptomatickou AD, které budou dostávat 10 mg/kg léku nebo placebo každé dva týdny po dobu 18 měsíců, po nichž bude následovat dvouleté otevřené prodloužení. Primárním výsledkem hlavní studie je změna CDR-sb po 18 měsících, sekundárními výsledky jsou mozkový amyloid, ADCOMS a subškála ADAS-Cog14. Ve fázi prodloužení bude primárním výsledkem změna CDR-sb a také bezpečnost. Změna biomarkerů CSF neurograninu, lehkého řetězce neurofilament, Aβ(1-42), celkového tau a fosfo-tau od výchozího stavu do 45 měsíců byla původně uvedena jako primární výsledek v registraci studie, ale v červenci 2019 byla vypuštěna. Plazmatické a CSF biomarkery, stejně jako amyloid a tau PET, budou hodnoceny ve volitelných longitudinálních dílčích studiích. K říjnu 2020 bylo do studie randomizováno 1 222 účastníků, přičemž demografické a kognitivní výsledky byly podobné jako ve studii fáze 2 (zpráva z listopadu 2020). Studie má trvat do roku 2024.

V únoru 2020 oznámil Alzheimer’s Therapeutic Research Institute, že Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) provede rozsáhlou studii BAN2401 spolufinancovanou NIH a společností Eisai (tisková zpráva). Tato studie fáze 3, nazvaná AHEAD 3-45, byla zahájena v červenci 2020. Jedná se o čtyřletou studii, která se skládá ze dvou dílčích studií u celkem 1 400 osob, které jsou kognitivně normální, ale mají zvýšenou hladinu mozkového amyloidu. A3 bude zařazeno 400 osob s amyloidem pod hranicí pozitivity pro celý mozek; budou dostávat 5 mg/kg titrovaných na 10 mg/kg přípravku BAN2401 nebo placebo každé čtyři týdny po dobu 216 týdnů a jejich primárním výsledkem bude změna PET mozkového amyloidu v této době. Do studie A45 bude zařazeno 1 000 účastníků s pozitivním PET vyšetřením amyloidu. Budou dostávat BAN2401 v titraci 10 mg/kg každé dva týdny po dobu 96 týdnů a následně 10 mg/kg každé čtyři týdny až do 216. týdne. Jejich primárním výsledkem je změna oproti výchozí hodnotě skóre PACC5 (Preclinical Alzheimer Cognitive Composite 5), rovněž v 216. týdnu. Sekundární výsledky pro A45 zahrnují změnu PET amyloidu v mozku a kognitivní funkce. V obou studiích bude jako sekundární výsledek měřena změna tau PET.

Všechny klinické studie přípravku BAN2401 naleznete na clinicaltrials.gov.

.