Masivní hepatomegalie sekundární k amyloidóze s normálním jaterním chemismem

Abstrakt

Amyloidóza lehkých řetězců (AL) je onemocnění chybně složených, vláknitých bílkovin podtypu kappa nebo lambda, které se mohou ukládat v jednom nebo více orgánech, způsobené proliferací plazmatických buněk. Játra jsou nezřídka hlavním postiženým orgánovým systémem a zřídka jediným orgánem postiženým ukládáním amyloidu. Při postižení jater jsou nejčastějšími příznaky hepatomegalie a zvýšení sérové alkalické fosfatázy. Uvádíme případ 50letého muže, který se dostavil na naši gastroenterologickou kliniku s výraznou hepatomegalií sekundární jaterní amyloidózou ve spojení s postižením kostní dřeně a nefrotickým syndromem. Biopsie ve spojení s barvením konžskou červení prokázala 95% náhradu jaterních struktur a 80% náhradu kostní dřeně depozity amyloidu. Navzdory těmto nálezům byly jaterní chemické testy, funkce ledvin a krevní obraz normální. Náš případ představuje nejen vzácný nález primární jaterní amyloidózy, ale také atypickou prezentaci tohoto onemocnění. Ačkoli je AL amyloidóza vzácná, měla by být v diferenciální diagnóze každého pacienta, u kterého se objeví nevysvětlitelná hepatomegalie, proteinurie nefrotického rozsahu, srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, únava, úbytek hmotnosti nebo monoklonální gamapatie neurčitého významu v anamnéze.

© 2020 Autor(é). Vydal S. Karger AG, Basilej

Úvod

Amyloidóza zahrnuje vzácnou skupinu onemocnění vznikajících v důsledku extracelulárního ukládání amyloidních proteinů v jednom nebo více orgánech. Amyloidní depozita se skládají z agregátů nerozpustných proteinů tvořících fibrily . Postupné hromadění amyloidu může narušit architekturu tkání a vést k orgánové dysfunkci a v závažných případech k život ohrožujícímu selhání orgánů .

Amyloidóza lehkých řetězců (AL), dříve označovaná jako primární amyloidóza, představuje nejčastější typ systémové amyloidózy. Vzniká v důsledku nadprodukce klonálních lehkých řetězců imunoglobulinu u pacientů s monoklonální proliferací plazmatických buněk nebo jiným lymfoproliferativním onemocněním B-buněk . Většina pacientů postižených AL amyloidózou je starší 50 let a prevalence a incidence je vyšší u mužů než u žen. Vyskytuje se přibližně u 10-15 % všech pacientů s mnohočetným myelomem . Nejčastěji postiženým orgánem u AL amyloidózy je srdce (71 % pacientů) . Mezi další často postižené orgány a systémy patří ledviny, periferní nervový systém a gastrointestinální trakt .

Postižení jater u AL amyloidózy je běžné, i když zřídkakdy je jediným orgánem postiženým ukládáním amyloidu. Při postižení jater se amyloid ukládá v prostoru Disse podél jaterních sinusoid nebo ve stěnách jaterních cév . Klinické projevy jaterní amyloidózy jsou obvykle mírné a často zahrnují hepatomegalii a zvýšenou sérovou alkalickou fosfatázu a další jaterní chemické testy . Ve vzácných případech se objevuje portální hypertenze, ruptura jater nebo hepatorenální selhání . Zde prezentujeme neobvyklý případ primární jaterní amyloidózy u pacienta s hepatomegalií a nefrotickým syndromem, avšak s normálními jaterními chemickými parametry a funkcí ledvin.

Prezentace případu

Padesátiletý muž kavkazské rasy s anamnézou obezity, diabetes mellitus 2. typu kontrolovaný metforminem a inzulinem a refluxní ezofagitidou léčenou omeprazolem byl odeslán na naši kliniku s neustálými potížemi s plností v pravém horním kvadrantu, přičemž během předchozích 4 let došlo k úbytku hmotnosti o 18 kg, z toho za poslední měsíc o 4,5 kg. Transaminázy kolísaly v předchozích 20 letech až na dvojnásobek normy. Jaterní biopsie provedená před 15 lety odhalila jaterní steatózu se středně těžkým zánětlivým infiltrátem, ložisky fragmentární nekrózy a fibrózou bez přemostění. Při prezentaci pacient popisoval časnou sytost, nevolnost, ortostatické závratě, chronický kašel a svalovou atrofii. Popíral bolest na hrudi, dušnost, palpitace nebo močové příznaky. Rodinná anamnéza byla pozitivní na diabetes mellitus a kolorektální karcinom bez onemocnění jater nebo amyloidózy. Pacient popíral užívání alkoholu v anamnéze nebo expozici rizikovým faktorům virové hepatitidy. Na počítačové tomografii byla patrná výrazná hepatomegalie, převážně levého laloku, bez dalších abnormalit (obr. 1). Nedávná kolonoskopie prokázala zmenšený hyperplastický polyp.

Při fyzikálním vyšetření byl zjištěn krevní tlak 110/66, hmotnost 79,8 kg a BMI 27,4. Na snímku je vidět, že játra jsou výrazně zvětšená. V horní přední části hrudníku byly zaznamenány nápadné kapiláry a vyšetření srdce bylo bez pozoruhodností. Levý jaterní lalok byl hmatný 7 cm pod xifoidem bez splenomegalie, zřetelného ascitu nebo otoku pedálů. Laboratorní hodnoty zahrnovaly albumin 3,6 gm/dl, alkalickou fosfatázu 85 IU/l, ALT 14 IU/l, AST 24 IU/l, celkový bilirubin 0,57 mg/dl, celkovou bílkovinu 6,8 gm/dl, BUN 9,8 mg/dl, kreatinin 0,73 mg/dl, glukózu 96 mg/dl, počet trombocytů 371 000, MCV 89 a HbA1C 5. Při laboratorních vyšetřeních bylo zjištěno, že se pacientka nachází v bezvědomí.7.

Dvacetičtyřhodinová moč prokázala celkovou bílkovinu 6,3 g; imunofixace moči prokázala slabé množství monoklonálního volného lehkého řetězce lambda a elektroforéza bílkovin v séru prokázala akutní zánětlivý obraz. Imunofixace séra neprokázala monoklonální bílkoviny. APTT, INR, CK, HBsAg, HCV Ab, AFP, TTG IgA a celkové IgA byly normální nebo negativní. Studie nervového vedení na horních končetinách byly normální. Echokardiogram byl nespecifický. Jaterní biopsie odhalila parenchym infiltrovaný amorfními, eozinofilními, globulárními depozity zahrnujícími 95 % vzorku, především v sinusoidách se vzácnými intaktními hepatocyty, a portální fibrózu (obr. 2). Barvení konžskou červení odhalilo kongofilní materiál se zeleným dvojlomem v polarizovaném světle, což potvrdilo amyloid tvořený lehkými řetězci imunoglobulinu lambda (obr. 2). Nebyla zjištěna žádná steatóza a parenchym byl negativní na přítomnost železa. Poměr kappa/lambda byl zvýšen na 34 mg/l (norma do 26,3). Sérový beta 2 mikroglobulin, IgA a IgG byly normální, s mírně sníženým IgM. Následná biopsie kostní dřeně odhalila 80 % prostoru obsazeného amyloidem, což bylo potvrzeno barvením konžskou červení (obr. 3). Blasty nebyly zvýšené a zásobní železo bylo snížené. Imunohistochemicky a průtokovou cytometrií byla zjištěna populace plazmatických buněk omezená na lehký řetězec lambda, která představovala 10-20 % celkové buněčnosti. Monoklonální plazmatické buňky exprimovaly CD 138, CD 38, CD 10 a CD 56. Současně provedený kompletní krevní obraz byl normální s absencí tvorby roulek. Cytogenetická analýza prokázala normální mužský karyotyp u všech analyzovaných buněk.

Pacient byl po dobu 6 měsíců léčen chemoterapií sestávající z bortezomibu, cyklofosfamidu a dexametazonu a rozvinula se u něj periferní neuropatie. Opakovaná biopsie kostní dřeně provedená 7 měsíců po ukončení léčby prokázala pokles počtu plazmatických buněk s omezením na lehký řetězec lambda na 3-5 % buněčnosti. V tomto okamžiku představovala depozita amyloidu 20-40 % prostoru kostní dřeně. Třetí biopsie kostní dřeně provedená o 6 měsíců později ukázala, že zátěž plazmatickými buňkami je přibližně 5-10 %, s <1 % omezenými na lehký řetězec lambda; amyloidní materiál však zaujímal 60-80 % prostoru kostní dřeně.

Diskuse

AL amyloidóza je vzácná, s výskytem 10-15 pacientů na milion ročně ve Spojených státech . Klinické projevy se značně liší v závislosti na postižení orgánů, což může ztěžovat rychlou diagnostiku. Častým projevem je srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, které se vyskytuje přibližně v 70-80 % případů; nespecifické nálezy na echokardiografickém vyšetření však znesnadňují jeho použití jako diagnostického znaku . Postižení jater se často projevuje hepatomegalií a abnormálními chemickými testy jaterních funkcí a často je doprovázeno nefrotickým syndromem (definovaným jako proteinurie >3,5 g/24 h a hypoalbuminemie), ortostatickou hypotenzí nebo periferní neuropatií v době diagnózy .

Postižení jater sice není u AL amyloidózy neobvyklé, ale jako hlavní postižený orgán je obzvláště vzácné . Náš případ jaterní amyloidózy je pozoruhodný z několika hledisek. Navzdory 95% náhradě jaterní struktury depozity amyloidu byly jaterní funkční chemické testy našeho pacienta v době diagnózy zcela normální. To zahrnovalo normální alkalickou fosfatázu, která je obvykle u AL amyloidózy výrazně zvýšená . Hladiny koagulačních faktorů byly rovněž normální, stejně jako hladiny albuminu, kreatininu a dusíku močoviny v krvi, a to i přes současný nefrotický syndrom. A konečně, jeho krevní obraz byl normální i přes přítomnost značného množství amyloidu v kostní dřeni.

Nejběžnějším počátečním diagnostickým testem AL amyloidózy je imunofixace séra nebo moči k detekci monoklonálního lehkého řetězce imunoglobulinu. Definitivní diagnóza však vyžaduje histologický průkaz amyloidu. Užitečnými metodami jsou aspirace tukového polštářku nebo biopsie slinných žláz, ačkoli citlivost těchto metod nemusí prokázat depozita amyloidu, v takovém případě může být nutná orgánově specifická biopsie . U našeho pacienta prokázala imunofixace moči slabý volný lehký řetězec lambda. Přítomna byla také proteinurie, další charakteristický nález u AL amyloidózy. Protože i jiná onemocnění než AL amyloidóza mohou vést k proteinurii nefrotického rozsahu s volným lehkým řetězcem lambda v moči , byla k potvrzení diagnózy provedena jaterní biopsie. Preferovanou metodou jaterní biopsie v případě podezření na AL amyloidózu je transjugulární přístup . Byly hlášeny krvácivé komplikace po jaterní biopsii při podezření na amyloidózu; celková míra výskytu se však uvádí přibližně 5 % .

Primární strategie léčby AL amyloidózy využívá chemoterapii s cílem zasáhnout základní plazmatickou buňku nebo klon B-buněk. Současná léčba využívá inhibitor proteazomu, obvykle bortezomib, v kombinaci s alkylačními látkami (melfalan nebo cyklofosfamid) a dexametazonem . Přibližně 25 % pacientů s AL amyloidózou splňuje podmínky pro autologní transplantaci kmenových buněk, která se často kombinuje s chemoterapií . Náš pacient byl léčen bortezomibem, cyklofosfamidem a dexametazonem bez autologní transplantace kmenových buněk, což je režim, který údajně přináší 40% míru odpovědi, pokud jsou primárním postiženým orgánem játra . V současné době se snahy buď inhibovat tvorbu amyloidu, nebo podpořit jeho rozrušení setkávají s omezeným úspěchem .

Prognóza AL amyloidózy závisí na postižených orgánových systémech, ale při postižení srdce je často špatná. Medián přežití u AL amyloidózy komplikované závažnou srdeční myopatií je <1 rok . Faktory jako hyperbilirubinémie a zvýšený počet plazmatických buněk jsou spojeny s kratším celkovým přežitím. U pacientů s primární jaterní amyloidózou se uvádí medián přežití <1 rok . Tyto špatné výsledky lze částečně přičíst opožděné diagnóze a terapii. Údaje shromážděné konsorciem Amyloid Research Consortium uvádějí, že 37 % pacientů je diagnostikováno 1 rok po nástupu prvních příznaků a obvykle s pokročilým onemocněním . Pokud se AL amyloidóza neléčí, může vyústit v rychlé selhání jater. Při léčbě AL amyloidózy se za primární ukazatel odpovědi na léčbu považuje množství reziduálních klonálně abnormálních plazmatických buněk spíše než reziduální amyloid, který se může lišit vzorek od vzorku .

Dnes je náš pacient 2 roky po ukončení chemoterapie stabilní, s reziduální zátěží lambda plazmatickými buňkami <1 % buněk, ve srovnání s 10-20 % buněk pozorovaných v původní biopsii kostní dřeně. Mezi faktory, které mohly přispět k lepší prognóze v tomto případě, patří játra jako hlavní postižený orgán, žádné postižení srdce a normální funkce jater a ledvin.

Závěrem lze říci, že AL amyloidóza se může projevovat širokým spektrem prezentací, včetně orgánově specifického onemocnění, jako je primární jaterní amyloidóza popsaná u tohoto pacienta. Ačkoli je AL amyloidóza vzácná a její příznaky jsou často nespecifické, měla by být v diferenciální diagnóze každého pacienta, který se projevuje nevysvětlitelnou hepatomegalií, proteinurií nefrotického rozsahu, srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí, únavou, úbytkem hmotnosti nebo monoklonální gamapatií neurčitého významu v anamnéze.

Etické prohlášení

Informovaný souhlas s publikováním této práce byl získán od pacienta. V této zprávě není uvedeno jméno pacienta ani žádné jiné chráněné zdravotní informace (PHI). Institucionální revizní komise (IRB) Idažské univerzity tuto kazuistiku přezkoumala a rozhodla, že souhlas IRB není pro zveřejnění nutný.

Prohlášení o zveřejnění informací

Autoři nemají žádné střety zájmů, které by museli deklarovat.

Zdroje financování

Není třeba uvádět žádné zdroje financování.

Příspěvky autorů

L.J.H. působil jako ošetřující lékař pacienta. Všichni autoři se významně podíleli na analýze a interpretaci dat a na přípravě a revizi rukopisu. Všichni autoři schválili konečný návrh k odeslání.

Kontakty autorů

Article / Publication Details

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Tento článek je licencován pod licencí Creative Commons Uveďte autora-Neužívejte dílo komerčně 4.0 International License (CC BY-NC). Použití a šíření pro komerční účely vyžaduje písemný souhlas. Dávkování léčivých přípravků: Autoři a vydavatel vynaložili veškeré úsilí, aby výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu byly v souladu s aktuálními doporučeními a praxí v době vydání. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému přísunu informací týkajících se farmakoterapie a reakcí na léky však čtenáře vyzýváme, aby si u každého léku zkontroloval příbalový leták, zda nedošlo ke změnám v indikacích a dávkování a zda nejsou doplněna varování a bezpečnostní opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučovaný přípravek novým a/nebo zřídka užívaným lékem. Prohlášení o vyloučení odpovědnosti: Prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně výroky jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoliv vydavatele a editora (editorů). Výskyt reklamy a/nebo odkazů na produkty v publikaci neznamená záruku, podporu nebo schválení inzerovaných produktů či služeb nebo jejich účinnosti, kvality či bezpečnosti. Vydavatel a redaktor(é) se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na zdraví osob nebo majetku, která by vznikla v důsledku myšlenek, metod, návodů nebo výrobků uvedených v obsahu nebo inzerátech.