MILLENNIALEYE

Chirurgický zákrok je účinný, ale nákladný způsob léčby šedého zákalu a stejně jako všechny chirurgické zákroky s sebou nese rizika. Navíc značný počet lidí na celém světě, zejména v rozvojových zemích, nemá k operaci šedého zákalu přístup. Světová zdravotnická organizace odhaduje, že 65,2 milionu lidí na světě je slepých nebo zrakově postižených v důsledku šedého zákalu.1 Vývoj oční kapky, která obnoví průhlednost a pružnost krystalické čočky, by proto znamenal převrat v podobě levnější a neinvazivní možnosti léčby hlavní příčiny slepoty.

VÝSLEDKY VÝZKUMU

Krystalická čočka se skládá z epitelových a vláknitých buněk. Jedním z hlavních proteinů čočky ve vláknitých buňkách je alfa-krystalin, chaperonový protein, o kterém se předpokládá, že udržuje homeostázu krystalické čočky, a tím zachovává její průhlednost a pružnost. S přibývajícím věkem jsou bílkoviny alfa-krystalinu náchylné k nesprávnému skládání, což způsobuje jejich shlukování a tvorbu nerozpustných vysokomolekulárních bílkovinných agregátů, které mohou vést k tvorbě katarakty.

Sloučenina 29 (plným názvem 5-cholesten-3beta,25-diol), známá také jako VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) a jako 25-hydroxy-cholesterol, je oxysterol, derivát cholesterolu. Usha Andley, PhD, FARVO, je výzkumníkem provádějícím výzkum využití této chemické sloučeniny jako léčby katarakty.2,3 Dalším oxysterolem zkoumaným pro tento účel je lanosterol. V nedávné studii nebyl ani jeden z těchto oxysterolů účinný při snižování zákalů čoček kultivovaných in vitro, které byly ošetřeny různými činidly k vyvolání zákalů in vitro.4 V rozhovoru s ME však Dr. Andley uvedl, že VP1-001 se zdá být při snižování zákalů čoček účinnější než lanosterol. VP1-001 se podle ní od lanosterolu liší rozpustností, což umožňuje VP1-001 lépe pronikat do oka.

Cíl výzkumu, který Dr. Andleyová a její kolegové provádějí, je podle ní dvojí:

Ne. 1: Ujistit se, že sloučenina není pro rohovku toxická, a

č. 2: Ukázat, že sloučenina je schopna snížit tendenci alfa-krystalinů k agregaci a možná zvrátit jejich agregaci.

V rámci důkazních studií byla VP1-001 začleněna do složení očních kapek s 8% obsahem cyklodextrinu. Dr. Andley a jeho kolegové podávali kapky třikrát týdně na myším modelu po dobu 2 až 4 týdnů. Podle Dr. Andleyho se zdálo, že sloučenina zvyšuje stabilitu proteinu alfa-krystalinu, takže zvyšuje rozpustnou frakci proteinů z myší a lidské katarakty čočky. Sloučenina také zvýšila rozpustnost dalších dvou čočkových krystalinů, beta- a gama-krystalinu, v myší čočce a zdálo se, že snižuje množství vysokomolekulárních agregátů v čočce.2,3

ViewPoint Therapeutics v současné době vyvíjí tuto technologii pro použití u lidí. Podle Dr. Andleyho, který se společností spolupracuje, používá společnost ViewPoint Therapeutics různé modelové systémy pro studie in vitro a studie vazby na proteiny ve snaze zlepšit dřívější výsledky s chemickou sloučeninou. Jejich výzkum identifikoval nové sloučeniny, nesterolové ligandy pro alfa-krystalin, které vykazovaly in vitro aktivitu a účinnost podobnou nebo lepší než VP1-001 na myších modelech katarakty.5 Objev těchto nesterolů podporuje hypotézu, že farmakologické chaperony zaměřené na alfa-krystalin mohou zabránit vzniku katarakty nebo ji zvrátit, uvedla Dr. Andleyová.

VÝZVY A BUDOUCÍ CÍLE

V dosavadních studiích Dr. Andleyová a její kolegové léčili myši jedním okem přípravkem VP1-001 a kontralaterální neléčené oči sloužily jako kontrolní. Po ukončení léčby pak obě oči porovnávali (obrázek). Andleyová se těší na provedení maskovaných a randomizovaných studií, které budou zahrnovat základní měření zákalu čočky. Podle Dr. Andleyho bude tento výzkum zahájen v letošním roce. Testy na zvířatech však mohou posunout poznání jen do určité míry. Testování bezpečnosti a účinnosti na lidech bude významným krokem vpřed ve výzkumu VP1-001 a novějších variant.

Hlavním problémem při vývoji farmakologické léčby katarakty je, jak zjistit, zda lze chemickou sloučeninu udržet v čočce v dostatečné koncentraci a po dostatečnou dobu, aby bylo dosaženo požadovaného výsledku. Druhá výzva se týká zjišťování změn. Dr. Andleyová a její kolegové hledají kvantitativnější metodu, pomocí níž by bylo možné posoudit rozsah zákalu čočky před léčbou a po ní. Podle jejích slov mají k dispozici modifikovaný systém klasifikace zákalů čočky, který je však méně objektivní než metody, jako je Scheimpflugova fotografie. Cílem je tedy vyvinout standardizovanější a objektivnější způsob měření výsledků.

Doktorka Andleyová navrhla, že kromě věkem podmíněné katarakty by mohl být lokální přípravek výhodný i pro léčbu vrozené katarakty, která vzniká v důsledku mutace krystalinu alfa A nebo krystalinu alfa B.

Doktorka Andleyová navrhla, že lokální přípravek by mohl být výhodný i pro léčbu vrozené katarakty. Ponechání krystalické čočky namísto její extrakce by umožnilo dětským očím normální vývoj, poznamenala.

Myšlenka na přípravek v podobě očních kapek k léčbě katarakty se může zdát jako sci-fi, ale Dr. Andleyová očekává, že se během několika příštích let stane reálnější možností. Využitelnost takové chemické sloučeniny by se mohla rozšířit nejen na kataraktu, ale i na léčbu presbyopie. Podle její hypotézy by změkčení krystalické čočky zlepšilo akomodační amplitudu.

1. Světová zdravotnická organizace. Slepota a poškození zraku. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Zveřejněno 8. října 2019. Accessed January 22, 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restores transparency in cataract models. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Mechanism of action of VP1-001 in cryAB(R120G)-associated and age-related cataracts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Failure of oxysterols such as lanosterol to restore lens cleararity from cataracts. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Discovery of non-sterol aB-crystallin ligands as potential cataract therapeutics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.

.