Neuronální protilátky a přidružené syndromy

Abstrakt

Úvod. S neuronálními protilátkami je spojeno několik dobře známých stavů, jako je Lambert-Eatonův myastenický syndrom (LEMS) a myastenie gravis (MG). Materiály a metody. Vyhledávání bylo provedeno pomocí Embase, PubMed a CINAHL. Úvodní vyhledávání v každé databázi bylo provedeno pomocí klíčových slov a termínů souvisejících s cílem tohoto přehledu. Další články byly získány prozkoumáním referenčních seznamů a citací ve vybraných záznamech. Výsledky. Studie identifikované v procesu vyhledávání používaly různé designy a metody zkoumání neuronálních protilátek a souvisejících syndromů. Předchozí studie ukázaly, že neurologické a psychiatrické poruchy mohou být zprostředkovány a ovlivněny různými protilátkami. Identifikace autoprotilátek může pomoci s přesnou diagnózou stavů a zahájením včasné léčby. Diskuse. Přehled vybraných studií zjištěných v literatuře naznačil, že klasické antineuronální protilátky, jako jsou anti-Ri a anti-Hu, hrají roli při vzniku neurologických onemocnění. Novější studie naznačily, že další nové protilátky působí na povrchové antigeny neuronálních buněk a přispívají k rozvoji neurologických poruch. Závěr. Stávající výzkum poskytuje důkazy odhalující spektrum protilátek spojených s rozvojem a progresí neurologických onemocnění. Měly by však být provedeny další testy a studie protilátek, aby se potvrdil vztah mezi stavy a protilátkami.

1. Jaký je vztah mezi stavy a protilátkami? Úvod

Silné experimentální studie a studie na zvířatech prokázaly, že stavy, jako je autoimunitní limbická encefalitida a syndrom ztuhlého člověka, jsou zprostředkovány a ovlivňovány protilátkami . Ve většině případů jsou tyto protilátky namířeny proti iontovým kanálům a kritickým membránovým receptorům, které ovlivňují přenos v nervosvalových spojích . Tyto protilátky vážou extracelulární epitopy a způsobují neurologickou dysfunkci , přičemž vědci uvádějí, že různé protilátky ovlivňují pohodu pacientů s neurologickými syndromy. Tyto protilátky se zaměřují spíše na intracelulární proteiny než na patogeny a mohou vést k rozvoji onemocnění ; kromě toho mohou tyto protilátky přispívat k progresi onemocnění tím, že způsobují synaptickou dysfunkci . Obecně se předpokládá, že cytotoxicita T-buněk je příčinou významného úbytku neuronálních buněk u pacientů . Kromě toho mohou T-buňky usnadňovat produkci enzymu dekarboxylázy kyseliny glutamové (GAD) , na který mohou být u pacientů s autoimunitními chorobami zaměřeny autoprotilátky . Tento kritický proces údajně přispívá k rozvoji různých neurologických syndromů . Cílem této studie bylo prozkoumat, jak nervové protilátky přispívají k rozvoji a progresi různých klinických stavů.

2. Materiály a metody

Tento systematický přehled měl za cíl prozkoumat syndromy spojené s nervovými protilátkami. Tato studie zahrnovala provedení rozsáhlé systematické rešerše literatury s cílem vyhledat články a studie, které se zabývaly neuronálními protilátkami a souvisejícími syndromy. Kromě toho se rešerše zaměřila na identifikaci studií poskytujících informace o mechanismu, který je základem vzniku těchto stavů. Systematická rešerše literatury byla provedena v roce 2018 a jejím hlavním cílem bylo identifikovat a analyzovat recenzované články související s tématem studie. Za účelem identifikace relevantních zdrojů dat byly prohledány databáze Embase, PubMed a CINAHL. V každé databázi bylo provedeno počáteční vyhledávání s použitím přesných klíčových slov a termínů souvisejících s účelem a cíli tohoto přehledu, včetně neuronálních protilátek, souvisejících a neurologických syndromů, neuroimunologie, onemocnění a patofyziologie. Celkem bylo při vyhledávání identifikováno 122 studií. Po úspěšném vyřazení duplicit z původního seznamu bylo vybráno 85 záznamů, které byly podrobeny screeningu s cílem určit jejich vhodnost a relevanci pro současnou studii. Na konci procesu screeningu splňovalo kritéria pro zařazení 20 článků. Tyto recenzované studie byly použity jako základ pro současné šetření. Zařazené studie zkoumající autoprotilátky spojené s neurologickými poruchami viz tabulka 1, studie zkoumající protilátky spojené s psychiatrickými poruchami viz tabulka 2, přehled cílových autoprotilátek a souvisejících onemocnění viz tabulka 3 a vývojový diagram PRISMA viz obrázek 1.

Obrázek 1

3. Výsledky

Neuroimunologie je relevantní a rychle se rozvíjející obor. Svědky změn v této konkrétní oblasti jsou především objevy nových syndromů a protilátek. Neurologické syndromy jsou v neuroimunologické literatuře významné a převažující . Významná role procesů zprostředkovaných autoprotilátkami při vzniku těchto syndromů navíc přitahuje pozornost výzkumníků i lékařů po celém světě . Hlavním cílem tohoto výzkumu bylo porozumět spektru protilátek, které přispívají k rozvoji neurologických syndromů, a vyvinout fenomenologický přístup ke kategorizaci, diagnostice a léčbě těchto onemocnění . Většina poruch je řazena do kategorie vzácných onemocnění, ale výzkumné poznatky ukazují, že mohou představovat značnou zátěž pro jednotlivce i zdravotnictví . Protilátky lze zjistit metodou nepřímé imunofluorescence , která je poměrně složitá, protože charakterizuje autoprotilátky nejen jako negativní nebo pozitivní, ale také na stupnici pozitivity, včetně „polopozitivní“ nebo „nízké pozitivity“. Mezi vědci však panuje shoda v tom, že včasné rozpoznání, diagnostika a léčba těchto poruch mají zásadní význam pro správné uzdravení , ochranu pacientů před nežádoucími účinky a zkrácení doby léčby. Pro účinné zvládnutí poruch je nutný rychlý zásah a terapie .

3.1. Neurologické poruchy a autoprotilátky

Studie přezkoumávané v tomto článku zkoumaly různé neurologické syndromy, které byly spojeny s neuronálními protilátkami. Jedním ze stavů uváděných v těchto studiích je autoimunitní limbická encefalitida. Limbická encefalitida je stav, který zahrnuje široké spektrum komplikací, které se obvykle projevují epileptickými záchvaty, neuropsychiatrickými příznaky a deficitem paměti . Autoimunitní limbická encefalitida je tradičně spojována s klasickými paraneoplastickými protilátkami namířenými proti intracelulárním neuronálním proteinům; mezi tyto protilátky patří antineuronální jaderná protilátka typu 1 (anti-Hu/ANNA-1), ANNA-2, cytoplazmatická protilátka proti Purkyňovým buňkám typu 1 (PCA-1), receptor podobný delta/notch receptoru souvisejícímu s epidermálním růstovým faktorem (DNER), amfifyzin a protein mediátoru kolapsu odpovědi 5 (CRMP5) . Nedávné studie uvádějí širokou škálu nových autoprotilátek, které mohou přispívat k rozvoji autoimunitní limbické encefalitidy . Tyto nové protilátky se liší od klasických protilátek, protože jsou obvykle namířeny proti antigenům na povrchu neuronálních buněk a zahrnují protilátky proti N-methyl-D-aspartátovým (NMDA) glutamátovým receptorům, receptorům pro kyselinu γ-aminomáselnou (GABA) a napěťově řízenému draslíkovému kanálu asociovanému s proteinem bohatým na leucin glioma-inactivated 1 (LGI1) .

Anti-NMDA receptor (NMDAR) encefalitida je dalším významným neurologickým syndromem spojeným s neuronálními protilátkami. NMDAR encefalitida je považována za zánětlivé encefalopatické autoimunitní onemocnění spojené se specifickými autoprotilátkami zaměřenými na NMDA glutamátové receptory . Toto onemocnění je v současné době nedostatečně diagnostikováno vzhledem k relativně omezenému výzkumu věnovanému této poruše . Detekce autoprotilátek proti glutamátovým receptorům (typu NMDA) u pacientů je však základním kritériem používaným při diagnostice anti-NMDAR encefalitidy . Existuje několik podtypů tohoto onemocnění s různými příznaky, včetně záchvatů, dezorientace, poruch paměti a halucinací , které mohou nepříznivě ovlivnit zdraví a pohodu pacientů.

Nedávný výzkum ukázal, že mozečková degenerace je hlavním cílem autoimunity v centrálním nervovém systému (CNS) a může mít zákeřný nebo subakutní nástup. V některých případech je mozečková degenerace spojena s přechodnými neurologickými příznaky souvisejícími se spinocerebelární degenerací. Diagnostika tohoto onemocnění zahrnuje provedení testů na identifikaci autoprotilátek proti cílovým látkám, jako jsou gliadin, GAD a TG6 . Kromě toho byla mozečková degenerace spojena s antineurálními protilátkami souvisejícími s kortikální atrofií mozečku, jako jsou protilátky proti metabotropnímu glutamátovému receptoru 1 (mGluR1). Identifikace autoprotilátek poskytuje možnosti, jak zvládnout spouštěcí faktory, jako je lepek a novotvary, které přispívají k degeneraci mozečku.

Neuropatie je stav charakterizovaný poškozenými nervy. Mezi příznaky neuropatie patří necitlivost a slabost rukou a nohou. Výzkum odhalil sérové protilátky proti nervovým antigenům ve vzorcích získaných od pacientů s neuropatií různých typů, včetně paraneoplastických neuropatií, monoklonální gamapatie a zánětlivých polyneuropatií. Tyto běžné autoprotilátky, včetně protilátek anti-MAG, protilátek proti gangliosidu GM1 a protilátek proti neuronálním jaderným Hu antigenům, byly spojeny s neuropatiemi, jako je senzorická ataxická neuropatie (SAN), akutní motorická axonální neuropatie (AMAN) a chronická ataxická neuropatie (CANOMAD) . Korelace mezi neuropatií a výše uvedenými protilátkami naznačuje možnou cestu k pochopení patogeneze jednotlivých poruch. Kromě toho mají tato zjištění terapeutické důsledky, protože tyto autoprotilátky by mohly být cíleny tak, aby pomohly zvládnout neuropatii .

Jiní výzkumníci se zaměřili na autoprotilátky související se vznikem a progresí retinopatie. Degenerace sítnice se projevuje náhlou nebo postupnou ztrátou zraku a abnormální elektroretinografií (ERG) potenciálně způsobenou cílením autoprotilátek na proteiny sítnice . O specifičnosti autoprotilátek vedoucích k degradaci sítnice jsou k dispozici jen omezené informace . Výzkum však naznačuje, že u pacientů s rakovinou může být retinopatie spojena s nádorem prostřednictvím autoprotilátek vyvolaných nádorem; například takové autoprotilátky u melanomu vedou k retinopatii spojené s melanomem (MAR) a u jiných forem rakoviny k retinopatii spojené s rakovinou (CAR) .

Syndrom ztuhlého člověka je další vzácné neurologické onemocnění zkoumané ve vybraných článcích. Toto onemocnění má neparaneoplastický i paraneoplastický původ a u pacientů se projevuje těžkou progresivní svalovou ztuhlostí dolních končetin a páteře . V paraneoplastických případech je tento stav spojován s protilátkami proti amfifyzinu. V neparaneoplastických případech je toto onemocnění spojováno s protilátkami proti GAD, ale případy syndromu ztuhlého člověka spojené s GAD jsou častější než paraneoplastické případy . Zejména však protilátky proti GAD nejsou považovány za specifické a definitivní markery syndromu ztuhlého člověka, protože jsou přítomny u jiných nervových onemocnění a komplikací, jako je diabetes mellitus I. typu . Lékaři musí pečlivě vyhodnocovat pacienty, aby mohli diferenciálně diagnostikovat paraneoplastický nebo neparaneoplastický syndrom ztuhlé osoby.

Někteří vědci uvádějí, že na vzniku dermatomyozitidy se mohou podílet také autoprotilátky. Například u pacientů s nedávno diagnostikovanou dermatomyozitidou byly nalezeny protilátky anti-Mi-2 a protilátky anti-SRP . Mezi další autoprotilátky spojené s tímto onemocněním patří protilátky proti proteinu jaderné matrix 2 (NXP2), histidyl-tRNA syntetáze (Jo1), threonyl-tRNA syntetáze (PL7), alanyl-tRNA syntetáze (PL12) a isoleucyl-tRNA syntetáze (OJ) . Detekce těchto autoprotilátek ve vzorcích séra pacientů naznačuje jejich možnou patogenetickou roli při vzniku dermatomyozitidy . Kromě toho mohou tyto informace přispět k dalšímu vývoji protokolů pro diagnostiku a léčbu dermatomyozitidy .

Další studovanou skupinou stavů jsou paraneoplastické neurologické poruchy (PND) , které postihují periferní i centrální nervový systém a přímo souvisejí s rozvojem nádorů . Mezi příznaky PND patří zánět mozku, slabost rukou a nohou, postupné znecitlivění a myoklonus . Výzkumy naznačují, že PNDs není přímo způsoben nádorovým bujením ; místo toho rakovinné buňky často exprimují antigeny, které mohou vyvolat tvorbu specifických protilátek spojených s paraneoplastickým neurologickým syndromem (PNS). Ve většině případů jsou onkoneurální protilátky zjištěné u pacientů s PNS namířeny proti různým neuronálním antigenům, jako jsou SRY-box 1 (SOX1), Ma2/Ta, PCA-2, CV2 a paraneoplastický antigen MA1 (PNMA1) . Detekce antineuronálních protilátek je považována za dostatečnou pro diagnózu PNS . Včasná detekce těchto protilátek může pomoci pečovatelům rozpoznat PNS v časných stadiích a vypracovat plány, které by mohly pomoci zvládnout její dopad na zdraví a pohodu pacienta .

Celiakie (CD) je dalším onemocněním, které bylo spojeno s neurálními protilátkami. Toto autoimunitní onemocnění je často vyvoláno požitím lepku a může postihnout širokou škálu orgánů a tkání, včetně svalů, nervového systému, kloubů a kůže. Multisystémová povaha CD souvisí s různorodým umístěním souvisejících antigenů . Primárními autoantigeny CD jsou tkáňová transglutamináza typu 2 (TG2), TG3 a TG6. V některých případech mohou pacienti s CD trpět také neurologickými komplikacemi, jako jsou demence, migrény a roztroušená skleróza. Navíc se přibližně u 8 % pacientů s CD mohou vyvinout neurologické autoprotilátky . Údaje naznačují, že CD postihuje méně pacientů než jiné neurologické komplikace, jako je autoimunitní limbická encefalitida .

Opsoklonus-myoklonus, Lambert-Eatonův myastenický syndrom (LEMS), myasthenia gravis (MG) a neuromyotonie (NMT) jsou rovněž spojeny s nervovými protilátkami. Opsoklonus-myoklonus vzniká v důsledku poškození mozečku a souvisí s expresí TG2, TG3 a TG6 . Naproti tomu LEMS je způsoben narušením nervových impulsů v nervosvalových spojích, zatímco MG je spojen se změnami acetylcholinových receptorů . A konečně NMT vzniká při narušení funkce svalových vláken v důsledku protilátek souvisejících se zánětem. Ačkoli jsou tyto poruchy vzácné, mohou pacientům ztěžovat normální život.

3.2. Vlivem těchto poruch může být pro pacienty obtížné žít normální život. Psychiatrické poruchy a autoprotilátky

Shromažďující se výzkumy naznačují, že autoprotilátky a receptory nacházející se na povrchu neuronů mohou ovlivňovat vývoj psychiatrických stavů . Nedávné studie navíc naznačují, že autoprotilátky jsou užitečné pro rozpoznání příznaků těchto onemocnění a naznačují nové možnosti pro vývoj léčebných strategií . Studie genetické analýzy odhalily širokou škálu genových variant, které ovlivňují riziko a průběh psychiatrických onemocnění, jako jsou kognitivní a afektivní dysfunkce, Hashimotova encefalopatie a schizofrenie .

Nedávné genomické výzkumy a analýzy naznačily, že autoprotilátky a receptory, jako je podjednotka alfa 1C kanálu řízeného napětím vápníku (CACNA1C) a pomocná podjednotka beta 2 kanálu řízeného napětím vápníku (CACNB2), patří mezi primární rizikové faktory psychotických poruch, velké depresivní poruchy (MDD), poruch autistického spektra (ASD), poruchy pozornosti/hyperaktivity (ADHD) a obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD) . V jiných studiích bylo prokázáno, že genové varianty v místech lidského leukocytárního antigenu (HLA) zvyšují riziko autoimunitních onemocnění, jako je MDD a ADD. Deficit v genu HLA pro složku komplementu 4B (C4B) byl spojen s rizikem dyslexie, ADHD a ASD . Podobné závěry byly zaznamenány i u genu HLA DRB1, který byl spojen s rizikem ASD a schizofrenie . Tato zjištění naznačují, že autoimunita a neurozánět hrají potenciální roli ve vývoji a progresi různých typů psychiatrických stavů.

Auto-protilátky spojené s psychiatrickými poruchami mohou ovlivňovat procesy neurodegenerace a neurozánětu ; tyto autoprotilátky se zaměřují na proteiny, iontové kanály a receptory, které ovlivňují vývoj těchto stavů . Kromě toho tyto protilátky eliminují nebo potlačují autoimunitní reakce spojené se vznikem a rozvojem psychiatrických poruch.

4. Diskuse

Předkládaný přehled odhaluje spektrum protilátek spojených s rozvojem a progresí neurologických onemocnění . Kolektivní poznatky o souvislosti mezi těmito stavy a příslušnými protilátkami se v posledních letech rozšířily díky pokroku v testovacích metodách a technologiích . Studie ukázaly, že klasické antineuronální protilátky, jako jsou anti-Ri a anti-Hu, hrají rozhodující roli v rozvoji neurologických onemocnění a následných příznaků, které pacienti pociťují . Nedávný výzkum naznačil, že další nové protilátky působí na povrchové antigeny neuronálních buněk, čímž přispívají k rozvoji neurologických onemocnění . Vědci proto tvrdí, že identifikace protilátek, například proti NMDA glutamátovým receptorům, má zásadní význam pro diagnostiku neurologických onemocnění . Úspěšná identifikace protilátek může lékařům pomoci při diagnostice autoimunitních poruch a zahájení včasné léčby.

Existující výzkum dále ukazuje, že screening autoprotilátek se vyvinul v důležitý nástroj při diagnostice a následné léčbě neurologických onemocnění. Tato metoda je rychlá a spolehlivá a zahrnuje použití systémů nepřímé imunofluorescence a multiparametrického testu nepřímé imunofluorescence (IIFT), které zahrnují rekombinantní buněčné substráty a mozaiky tkáňových řezů pro zajištění přesných výsledků . V některých případech však výzkumní pracovníci používají k potvrzení specifičnosti protilátek metody založené na imunoblotu s panely purifikovaných antigenů . Tyto výsledky dále ukazují kritickou souvislost mezi neurologickými onemocněními a nervovými protilátkami . Pokud jde o spolehlivost, problémem je nejasnost výsledků získaných laboratorními metodami. Například imunofluorescence může poskytovat výsledky na klouzavé škále, včetně pozitivity bez významného klinického významu . V takových případech může být nutné použít různé testy ke zjištění přítomnosti konkrétních protilátek.

Různé terapeutické přístupy uplatňují poznatky týkající se poruch souvisejících s autoprotilátkami s cílem zlepšit pohodu pacientů. Úspěšnost některých intervencí však byla omezená vzhledem ke komplexní povaze těchto onemocnění. Široké spektrum léčebných postupů se zaměřuje na význam autoimunity přenášené T-buňkami při léčbě škodlivých onemocnění, jako je CD. Některé léky používané při léčbě autoimunitních poruch, například interferon-β, byly vyvinuty na základě poznání úlohy nervových protilátek při vzniku a progresi těchto stavů . Pozoruhodné je, že distribuce a lokalizace autoantigenů může ovlivnit úspěšnost terapeutických přístupů. Nedávná pozorování odhalila, že autoprotilátky zaměřené na antigeny na povrchové úrovni se zdají být citlivější na terapeutické látky než autoprotilátky zaměřené na intracelulární antigeny . Je zapotřebí dalšího zkoumání, abychom pochopili, jak lze specifické látky použít ke zlepšení stavu pacientů trpících stavy spojenými s nervovými protilátkami. Kromě toho by měli lékaři zkoumat vliv každé zavedené strategie na zdravotní stav svých pacientů.

5. Zkoumání vlivu jednotlivých strategií na zdravotní stav pacientů by se mělo zaměřit i na jejich zdravotní stav. Závěr

Oblast imunitně zprostředkovaných onemocnění CNS přitahuje v posledních letech pozornost vědců. Tato konkrétní oblast je nejen vzrušující, ale také náročná, protože vyžaduje intenzivní výzkum těchto stavů reagujících na imunoterapii. Cílem této studie bylo prozkoumat, jak nervové protilátky přispívají k rozvoji a progresi různých klinických stavů. Tento přehled ukazuje, že odpovědi na imunoterapii u pacientů s neurologickými onemocněními naznačují zapojení protilátek do vývoje a progrese těchto onemocnění. Znalost těchto procesů byla využita jako základ pro vývoj intervencí a léků, které by mohly vést k optimálním zdravotním výsledkům. Autoprotilátky jsou důležité a mohly by být v budoucnu velmi užitečné. Měly by se provádět další testy a studie protilátek, aby se ověřila souvislost mezi stavy a protilátkami a zjistilo se, jak lze tyto souvislosti využít pro diagnostické účely.

Seznam zkratek

Střet zájmů

Autor prohlašuje, že není ve střetu zájmů

.