7-Hydroxymitragynine

Neuropathische pijnEdit

(E)-Methyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octahydroindoloquinolizine-2-yl)-3-methoxyacrylaat (7-hydroxymitragynine), een belangrijk werkzaam bestanddeel van het traditionele kruidengeneesmiddel Mitragyna speciosa, is een indoolalkaloïde die structureel verschilt van morfine. 7-Hydroxymitragynine induceert een krachtig antinociceptief effect op acute pijn in de muis via μ-opioide receptoren. In deze studie hebben we uit 7-hydroxymitragynine de tweevoudig werkende μ- en δ-opioïde agonisten MGM-15 en MGM-16 ontwikkeld voor de behandeling van acute en chronische pijn. MGM-16 vertoonde een hogere potentie dan 7-hydroxymitragynine en MGM-15 in in vitro en in vivo tests. MGM-16 vertoonde een hoge affiniteit voor μ- en δ-opioïdreceptoren, met K(i)-waarden van respectievelijk 2,1 en 7,0 nM. MGM-16 vertoonde volledige agonistische effecten voor μ- en δ-opioïdreceptoren in een guanosine 5′-O(3-thiotrifosfaat)-bindingstest en in een functionele test met elektrisch opgewekte samentrekkingen van het ileum van cavia’s en de vas deferens van muizen. Systemische toediening van MGM-16 veroorzaakte antinociceptieve effecten in een acuut pijnmodel in muizen en anti-allodynische effecten in een chronisch pijnmodel. Het antinociceptieve effect van MGM-16 was ongeveer 240 maal krachtiger dan dat van morfine in een staart-kliktest bij muizen, en het anti-allodynische effect was ongeveer 100 maal krachtiger dan dat van gabapentine bij muizen met een partiële nervus ischiadicus-ligatie, vooral bij orale toediening. Het antinociceptieve effect van MGM-16 werd respectievelijk volledig en gedeeltelijk geblokkeerd door de μ-selectieve antagonist β-funaltrexamine hydrochloride (β-FNA) en door de δ-selectieve antagonist naltrindool in een ’tail-flick’-test. Het anti-allodynische effect van MGM-16 werd volledig geblokkeerd door β-FNA en naltrindool in een neuropathisch pijnmodel. Deze bevindingen suggereren dat MGM-16 een klasse zou kunnen worden van een verbinding met potentieel therapeutisch nut voor de behandeling van neuropathische pijn.