Abaloparatide and the Spine: A Narrative Review
Introduction
Osteoporose is een veel voorkomende, invaliderende aandoening die wordt gekenmerkt door een verminderde botmassa en architectuur die leidt tot broosheid van de botten. Geschat wordt dat meer dan 10,2 miljoen Amerikanen osteoporose hebben en dat nog eens 43,4 miljoen mensen met osteopenie leven.1-3 Ongeveer 16% van de mannen en 30% van de vrouwen ouder dan 50 jaar heeft osteoporose.3 Osteoporose geeft patiënten een aanzienlijk risico op het oplopen van fracturen, meestal in de heup, pols en thoracolumbale wervelkolom, met meer dan 2 miljoen aan osteoporose gerelateerde fracturen per jaar.1,2,4 Verder is er een incidentie van 20% van wervelcompressiefracturen bij osteoporotische patiënten.5 Osteoporose en osteoporotische fragiliteitsfracturen worden geassocieerd met significante complicaties, waaronder een verminderde levenskwaliteit, verminderde onafhankelijkheid, risico op bijkomende fracturen en verhoogde mortaliteit.1-4,6,7
Antiresorptieve geneesmiddelen zoals bisfosfonaten (en minder vaak denosumab) zijn de typische eerstelijnsmiddelen voor de medische behandeling van osteoporose.1,4 Van nieuwere anabole middelen is echter aangetoond dat ze de botmassa en -architectuur verbeteren en het fractuurrisico in grotere mate verminderen dan de traditionele antiresorptieve therapieën. Teriparatide (humaan recombinant bijschildklierhormoon (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), dat als eerste in zijn klasse in de Verenigde Staten werd goedgekeurd, is het meest gebruikte anabole geneesmiddel voor osteoporose en heeft een aanzienlijk voordeel aangetoond ten opzichte van traditionele antiresorptieve therapieën.8-19 abaloparatide (synthetisch parathyroïd-gerelateerd peptide (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), het tweede geneesmiddel in deze familie, is sinds kort beschikbaar voor gebruik.
Het doel van dit overzicht is tweeledig. Ten eerste zullen we het mechanisme, de effecten en de voordelen van abaloparatide bekijken in vergelijking met alternatieve behandelingen. Ten tweede zullen we de huidige literatuur met betrekking tot het effect van abaloparatide op osteoporose-gerelateerde complicaties in de wervelkolom bespreken.
Basic Science
Abaloparatide is een synthetisch 34-aminozuur peptide-analoog van PTHrP. PTHrP is een eiwit met een soortgelijke functie als PTH dat in bijna alle menselijke weefsels tot expressie komt en veel regulerende functies heeft. Hoewel PTHrP normaal niet detecteerbaar is onder fysiologische omstandigheden (behalve tijdens zwangerschap en borstvoeding), kan het worden gedetecteerd bij maligniteiten waar het geassocieerd is met humorale hypercalciëmie van maligniteit.20,21
PTH en PTHrP beïnvloeden de botrotatie via de receptor activator van de nucleaire factor kappa-β-ligand (RANKL)-route in osteoblasten. In deze route stimuleren PTH en PTHrP PTH receptoren in osteoblasten, wat cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP) activatie induceert, osteoblastische botvorming, en later osteoclast activatie. Er zijn echter verschillen in activering tussen PTHrP en PTH. De PTH-receptor heeft ten minste 2 conformatievormen die de RANKL-route activeren: R0 en RG. R0 is een G-eiwit onafhankelijke receptor die het primaire doelwit is van teriparatide (Forteo). De R0 receptor bindt PTH met hoge affiniteit en resulteert in een langdurige binding en activatie die leidt tot een initiële uitbarsting van botvorming gevolgd door botresorptie ten gevolge van de activatie van osteoclasten in de keten. Daarentegen bindt RG, een G-eiwit afhankelijke receptor waar abaloparatide zich op richt, reversibel aan PTHrP met hoge affiniteit wat resulteert in een kortstondige activering die de initiële botvorming maximaliseert terwijl de late botresorptie en osteoclast differentiatie beperkt worden.22,23
 |
Figuur 1 Model van parathyroïdhormoon (PTH)/teriparatide en PTH-gerelateerd peptide (PTHrP/abaloparatide activatie van parathyroïdhormoon type 1 receptor (PTH1R)). |
De werkzaamheid van abaloparatide is aangetoond in meerdere studies bij knaagdieren en primaten. Varella et al. toonden aan dat langdurige dagelijkse toediening van abaloparatide resulteerde in een dosisafhankelijke toename van botmassa, botarchitectuur en een tot 2,7 maal hogere piekbelasting tot failure dan bij controles in de lumbale wervelkolom van ovariectomiseerde osteopenische ratten.24 Op vergelijkbare wijze bevestigden Berhardsson et al. deze bevindingen en toonden zij verder een toename aan van botvormingsmarkers zonder de bijbehorende toename van botresorptiefactoren die in verband wordt gebracht met hypercalciëmie.25 Bij door orchiectomie geïnduceerde osteoporotische mannelijke muizen toonden Chandler et al de omkering van osteoporose aan met een 8 weken durende behandeling met abaloparatide.26 Doyle et al vertaalden het knaagdiermodel naar primaten en toonden aan dat een 16 maanden durende behandeling met abaloparatide resulteerde in een verhoogde botmassa in het gehele lichaam en een grotere sterkte van de lendenwervels bij eiergestierte apen.27 Bovendien vergeleken Sahbani et al de effecten van abaloparatide en teriparatide bij vrouwelijke muizen van het wildtype. Zijn bevindingen toonden een toename aan van de botvormingsmerker, P1NP, en een afname van de botresorptiemerker, TRAcP-5b, in vergelijking met teriparatide. Hoewel de studie aantoonde dat abaloparatide een toename van de corticale dikte liet zien in vergelijking met teriparatide, is het bovendien niet bekend of de toename van de corticale dikte het gevolg was van het verschil in endocorticale resorptie of in periosteale botvorming.28
Klinische resultaten
De gunstige effecten van abaloparatide in studies bij mensen zijn consistent met de effecten die zijn aangetoond in diermodellen. Bovendien, terwijl van teriparatide is aangetoond dat het de botmineraaldichtheid en -architectuur aanzienlijk verbetert in vergelijking met placebo- en bisfosfonaattherapie, heeft abaloparatidetherapie superieure klinische resultaten laten zien. In een multicenter, multinationaal, dubbelblind placebogecontroleerd klinisch onderzoek, constateerden Leder et al een toename van de lumbale BMD tot 6,7% gedurende 24 weken met abaloparatide versus slechts 5,5% en 1,6% in de teriparatide en placebogroepen, respectievelijk (p = <0,001)29. De toename in lumbale BMD verdrievoudigde de toename in heup BMD. Op vergelijkbare wijze toonden Bilezikian et al, in een fase 2 gerandomiseerd controleonderzoek met postmenopauzale vrouwen in de leeftijd van 55-85 jaar, consistent grotere dosisafhankelijke verbeteringen aan in de lumbale trabeculaire botscore na 12 weken met abaloparatide in vergelijking met teriparatide en placebo.6 Verbetering van de lumbale TBS wijst op verbetering van de botmicroarchitectuur en komt overeen met een afname van het fractuurrisico en verbetering van de sterkte van de wervelschroef.30,31
Abaloparatidetherapie verhoogt de biomechanische sterkte en botvorming, wat resulteert in een aanzienlijke vermindering van fragiliteitsfracturen. De ACTIVE gerandomiseerde controlestudie (RCT) vergeleek de klinische effecten van abaloparatide met teriparatide en placebo. Deze studie was een 18 maanden durende dubbelblinde RCT bij 2463 patiënten met osteoporose. De proefpersonen werden gerandomiseerd naar dagelijkse injecties met 80 microgram abaloparatide, 20 microgram teriparatide of placebo (de doses abaloparatide en teriparatide zijn de standaard aanbevolen doses voor deze geneesmiddelen). Het primaire eindpunt van de studie was nieuwe wervelcompressiefracturen die optraden in 0,58%, 0,84% en 4,22% in respectievelijk de abaloparatide-, teriparatide- en controlegroepen (p = <0,001). Beide actieve behandelingen hadden een significant lager risico dan placebo. Proefpersonen in de abaloparatide groep vertoonden een significant grotere verbetering van de BMD in de lumbale wervelkolom, femurhals, en totale heup vergeleken met teriparastide en placebo op alle tijdstippen vanaf 6 maanden een significant lagere incidentie van hypercalcemie in de abaloparatide groep (3,4%) versus teriparatide groep (6,4%) (p = 0,01). Over het geheel genomen concludeerden Miller en collega’s dat abaloparatidebehandeling het risico van nieuwe wervel- en niet-wervelfracturen gedurende 18 maanden verminderde in vergelijking met placebo. De studie was echter onvoldoende aangedreven om een definitieve bewering te doen over de vergelijking tussen abaloparatide en teriparatide.32,33
Aanvullende post hoc studies hebben aangetoond dat teriparatidetherapie ook gunstig is in speciale populaties. McClung et al toonden een toename van 12% in BMD na 12 maanden aan met abaloparatide therapie, wat vergelijkbaar was met de resultaten gevonden bij jongere patiënten.34 Cosman et al toonden verder aan dat personen met een hoog risico op osteoporotische fracturen, waaronder personen met een T-score < -3.0, geschiedenis van niet-vertebrale osteoporotische fractuur, en leeftijd >75 jaar hadden een significant grotere reductie van het risico op grote osteoporotische fracturen met abaloparatide vs teriparatide (78% reductie met abaloparatide vs 23% met teriparatide) (p = 0,007).35 Zij concludeerde dat abaloparatide resulteert in verbetering van de BMD in alle leeftijdsgroepen en risicofactoren. Bovendien voegden Reginster et al toe dat abaloparatide mogelijk een effectievere therapie is dan teriparatide, gebaseerd op het aantal nodig om te behandelen vergelijkingen waaruit bleek dat de NNT voor ABL in ACTIVE 28 was voor vertebrale, 55 voor niet-vertebrale, 37 voor klinische, en 34 voor grote osteoporotische fracturen. De NNT voor deze fractuurtypes voor teriparatide in ACTIVE waren respectievelijk 30, 92, 59 en 75.36
Hoewel onderzoeken hebben aangetoond dat anabole therapie een aanzienlijk voordeel oplevert voor de BMD en het fractuurrisico, kunnen deze therapieën resulteren in verlies van botmassa kort nadat ze zijn gestaakt, met name als er vervolgens geen antiresorptief middel wordt toegediend. Leder et al. toonden BMD-dalingen van -4,2 ± 4,3% in de femurhals, -4,5 ± 3,6% in de heup, en -10 ± 5,4% in de wervelkolom van patiënten 1-2 jaar na het beëindigen van een 24-maanden durende abaloparatidetherapie. Leder en collega’s vonden ook dat proefpersonen die 1-2 jaar na voltooiing van abaloparatide met denosumab werden behandeld, niet hetzelfde verlies van BMD vertoonden met slechts -0,6 ± 2,7% in de femurhals, -0,8 ± 3,1% in de totale heup, en -1,2 ± 4,7% in de wervelkolom.37
Bone et al onderzochten dit fenomeen verder in de ACTIVExtented trial. In dit onderzoek werden patiënten in de abaloparatide- en placebo-armen van het ACTIVE onderzoek na afloop van het onderzoek opnieuw ingeschreven om 24 maanden alendronaattherapie te krijgen. De auteurs stelden vast dat de voortdurende bescherming tegen nieuwe fracturen aanzienlijk was in de abaloparatide/alendronaat (ABL/ALN) groep, zoals blijkt uit een vermindering met 84% van het relatieve risico op het behouden van een nieuwe radiografische wervelfractuur (0,9% incidentie in de ABL/ALN groep versus 5,6% placebo/ALN groep). Bovendien waren de Kaplan-Meier incidentiecijfers voor andere gerapporteerde fractuurtypes significant lager voor abaloparatide/alendronaat vs placebo/alendronaat en was de winst in BMD bereikt tijdens ACTIVE verder verhoogd in de abaloparatide/alendronaat groep.38 Een samenvatting van de kenmerken van het onderzoek is opgenomen in tabel 1, en een samenvatting van de onderzoeksbevindingen is opgenomen in tabel 2.
 |
Tabel 1 Samenvatting van de kenmerken van het onderzoek |
 |
 |
 |
Tabel 2 Samenvatting van onderzoeksbevindingen |
Initiëren van Abaloparatide (Tymlos)
Abaloparatide is momenteel goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met osteoporose die een hoog risico lopen op fracturen. “Risicofactoren die patiënten kwalificeren voor het gebruik van abaloparatide zijn onder meer een voorgeschiedenis van eerdere osteoporotische fracturen, meerdere risicofactoren voor fracturen, of patiënten die gefaald hebben of andere beschikbare osteoporosetherapie niet verdragen. Het typische doseringsschema is 80 microgram/dag subcutane injectie gedurende maximaal 18 maanden. Voorafgaand aan het begin van de therapie wordt aangeraden calcium en vitamine D aan te vullen. Abaloparatide ondergaat niermetabolisme, zodat de dosering mogelijk moet worden aangepast voor patiënten met nierinsufficiëntie.39
Er zijn meerdere contra-indicaties voor abaloparatidetherapie. De meest zorgwekkende voor patiënten kan verband houden met de dosisafhankelijke toename van de incidentie van osteosarcoom bij F344-ratten die zijn gepredisponeerd voor osteogeen sarcoom. Dit verband werd waargenomen bij doses van 4-28 maal de dosis van 80 mcg/dag die aan mensen werd toegediend. Hoewel het onbekend is of abaloparatide bij mensen osteosarcoom veroorzaakt bij klinisch relevante doses, wordt het niet aanbevolen voor patiënten met een verhoogd risico op osteosarcoom. Hieronder vallen patiënten met de ziekte van Paget, onverklaarde verhogingen van alkalische fosfatase, open epifysen, botmetastasen of andere maligniteiten van het skelet, erfelijke aandoeningen die predisponeren voor osteosarcoom, of voorafgaande bestraling met externe stralen of implantaten van het skelet.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijke bijwerkingen van abaloparatide. Orthostatische hypotensie komt voor bij ongeveer 4% van de patiënten die met abaloparatide worden behandeld. Omdat dit meestal binnen 4 uur na injectie optreedt, wordt patiënten geadviseerd te zitten of te liggen tijdens en direct na toediening om deze bijwerking te minimaliseren. Andere bijwerkingen zijn duizeligheid (10%) en tachycardie (2%). Hoewel reacties op de plaats van toediening, waaronder roodheid (58%), oedeem (10%) en pijn (9%) vaak voorkomen, zijn ernstige reacties zeldzaam en beperken ze over het algemeen het gebruik niet. Behandeling met abaloparatide kan ook laboratoriumafwijkingen veroorzaken. Stijging van het serumurinezuur komt vaak voor (25%) maar is niet geassocieerd met toename van jicht of artralgie. Hypercalciëmie, gedefinieerd als albuminegecorrigeerd serumcalcium ≥10,7 mg/mL, treedt op bij ongeveer 3% van de patiënten, maar leidt zelden tot stopzetting van de therapie.33,39
Gebaseerd op de groothandelskosten voor één abaloparatidepeninjectie, bedragen de maandelijkse kosten van abaloparatidetherapie ongeveer $1721.40 Hoewel deze kosten substantieel en mogelijk belastend zijn voor sommige patiënten, is dit ongeveer de helft van de maandelijkse kosten van teriparatidetherapie (ongeveer $3295). Le en collega’s voerden een kosteneffectiviteitsanalyse uit waarbij abaloparatide en teriparatide werden vergeleken. Gebruikmakend van een discrete event simulatie (DES) model en de resultaten van de ACTIVE trial, concludeerden de auteurs dat ABL/ALN-therapie patiënten 10-jaars gemiddelde totale geactualiseerde kosten per patiënt opleverde van $26.837 versus $46.783 voor TPTD/ALN. Over het geheel genomen leverde ABL/ALN een grotere waarde op, met hogere voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren tegen lagere kosten dan voor TPTD/ALN in de algemene ($ 333.266/QALY vs $ 951.016/QALY) en hoog-risico ($ 188.891/QALY vs $ 537.998/QALY) subgroepen.40 Hiligsman voerde een soortgelijke studie uit met consistente resultaten die bevestigden dat ABL/ALN-therapie kosteneffectiever was dan TPTD/ALN.41
Gebruik bij wervelkolomchirurgie
Osteoporose speelt een belangrijke rol bij de resultaten van wervelkolomchirurgie, omdat voor een succesvolle fusie van de wervelkolom een toereikende botvoorraad voor implantaatfixatie en botfysiologie nodig zijn om fusie te ondersteunen. Talrijke cadaverale en klinische studies hebben een verhoogd falen van implantaten aangetoond bij patiënten met een aangetast BMD, wat leidt tot complicaties zoals pseudoartrose, progressieve kyfose, fracturen, en verzakking en/of uittrekking van implantaten.42,43 Integendeel, studies hebben een algemene consensus aangetoond over de voordelen van anabole osteoporose medicatie, in het bijzonder teriparatide, op de resultaten van spinale fusie. Deze voordelen omvatten een kortere tijd tot de fusie, een hogere insertion torque, pull-out kracht, en lagere percentages screw pullout en proximale junctionele kyfose.5,8,10-19 Bovendien vonden Kong et al dat patiënten die teriparatide kregen gedurende 12 maanden na percutane kyphoplastie een lager risico hadden op nieuwe wervelcompressiefracturen en grotere verbeteringen in pijn en kwaliteit van leven dan placebo op alle tijdstippen tot 24 maanden na de operatie.44 Hoewel gepubliceerde gegevens alleen het gebruik van teriparatide bij spinale chirurgie hebben geëvalueerd, is vergelijkbaar werk aan de gang en nodig om de klinische voordelen van abaloparatide aan te tonen.
Conclusie
Abaloparatide is een anabole therapie van de tweede generatie die wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose. Het verschilt van de eerste generatie anabole therapie, teriparatide, doordat het reversibel bindt aan de RG-configuratie PTH-receptor met hoge affiniteit, wat resulteert in een voorbijgaande activering van osteoblasten die de initiële botvorming maximaliseert terwijl de late botresorptie en osteoclastdifferentiatie worden beperkt. Onderzoek bij dieren en mensen heeft de gunstige effecten op de BMD, botarchitectuur en fractuurbescherming aangetoond. Bijkomende voordelen van abaloparatide therapie zijn de relatief milde bijwerkingen en de economische kosten. Aanvullende studies zijn nodig om het effect van abaloparatide op de resultaten van spinale chirurgie te bepalen.