Acitretin : A Review of its Pharmacology and Therapeutic Use

Synopsis: Acitretine (etretine), een tweede generatie monoaromatisch retinoïde voor gebruik bij de behandeling van ernstige psoriasis en andere dermatosen, is de belangrijkste actieve metaboliet van etretinaat en bezit een vergelijkbare therapeutische index; d.w.z. een vergelijkbare verhouding tussen klinische werkzaamheid en bijwerkingen. Bij een onderhoudsdosis van 30 tot 50 mg per dag is acitretine doeltreffend bij de behandeling van psoriasis en vermindert het de ernst van de schilfering, het erytheem en de verharding. De werkzaamheid lijkt verder te worden verbeterd door combinatie met psoralenen-ultraviolet-A-fotochemotherapie (PUVA) of ultraviolet-B-bestraling (UVB). Deze combinaties verkorten de tijd tot de laesie is verdwenen en verminderen de totale stralingsdosis, waardoor de algemene veiligheid wordt verbeterd. Vergelijkende studies hebben de gelijkwaardigheid van acitretine en etretinaat met betrekking tot werkzaamheid en toxiciteit bevestigd. De bijwerkingen zijn dosisgebonden en in het algemeen typisch voor hypervitaminose A. Alopecia en mucocutane symptomen zoals cheilitis en uitdroging van de slijmvliezen komen bijzonder veel voor. Hypertriglyceridemie en verhoging van het cholesterolgehalte komen ook voor. Bij onderzoek van het farmacokinetisch profiel van acitretine blijkt het belangrijkste voordeel ervan ten opzichte van etretinaat. Acitretine is minder lipofiel dan etretinaat en het gebrek aan sekwestratie in “diepe” vetopslagplaatsen komt tot uiting in een betrekkelijk korte terminale eliminatiehalfwaardetijd van 50 tot 60 uur, vergeleken met 120 dagen voor etretinaat. Vanwege het teratogene potentieel is acitretine strikt gecontra-indiceerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij effectieve contraceptieve maatregelen worden toegepast. Etretinaat is geïdentificeerd in plasmamonsters van sommige patiënten die met acitretine werden behandeld. Acetretine heeft dus een vaste plaats bij de behandeling van keratiniserende aandoeningen, hoewel het gebruik ervan bij vrouwen die zwanger kunnen worden, gepaard moet gaan met doeltreffende voorbehoedsmiddelen, met een aanvullende voorbehoedsperiode van twee jaar na beëindiging van de behandeling.

Farmacodynamische eigenschappen: Het onderzoek naar de farmacodynamische eigenschappen van acitretine is tot op zekere hoogte beperkt door het ontbreken van een geschikt experimenteel model. Hoewel de in vitro resultaten met normale menselijke huidfibroblasten tegenstrijdig zijn, moduleert acitretine in het algemeen de celproliferatie in culturen van hyperproliferatieve aandoeningen zoals psoriasis of neoplasie, en remt het de groei en differentiatie van epidermale cellen. Acitretine remt ook chemisch geïnduceerde hyperplasie, en veroorzaakt regressie of remt verdere groei en ontwikkeling van een aantal gevestigde of transplanteerbare carcinoma cellijnen. Het werkingsmechanisme van acitretine bij hyperproliferatieve aandoeningen is nog niet volledig opgehelderd; er lijken echter een aantal cellulaire effecten te zijn. Kandidaten voor doelreceptoren zijn onder meer het cellulaire retinoïnezuurbindende eiwit (CRABP), de epidermale groeifactor (EGF)-receptor en retinoïnezuurnucleaire receptoren (RAR’s). Acitretine bindt op competitieve wijze aan CRABP, een eiwit dat in hoge concentraties aanwezig is in psoriatische plaques, en induceert een duidelijke verhoging van het CRABP-niveau in normale epidermis. 13-Cis-acitretine bindt echter niet aan CRABP en acitretine werkt wellicht via activering van RAR’s na omzetting in een stof die aan deze receptoren bindt. Bovendien kan de EGF-receptor hierbij betrokken zijn, aangezien gebleken is dat acitretine de normale modulatie van de celgroei in zowel normale fibroblasten als squameuze carcinoma-cellijnen beïnvloedt. Cyclic adenosine monophosphate (cAMP)-afhankelijke proteïne kinases en ornithine decarboxylase zijn waarschijnlijke mediatoren van de klinische respons. Bovendien vertoont acitretine immunomodulerende en anti-inflammatoire effecten. Er wordt verondersteld dat de mechanismen bestaan uit remming van de accumulatie van polymorfonucleaire leukocyten in het stratum corneum, remming van lymfocytaire blastogenese door mitogenen en stimulering van T-cel-gemedieerde cytotoxiciteit.

Farmacokinetische studies: Na orale toediening van het geneesmiddel aan patiënten met psoriasis variëren de piekplasmaacitretineconcentraties van 98 tot 526 µg/L en worden ongeveer 1,9 uur na een enkele dosis van 40 mg bereikt. Acitretine wordt wijd verspreid in het lichaam en de systemische biologische beschikbaarheid is ongeveer 60%. Het is in hoge mate gebonden aan albumine en heeft een hoge affiniteit voor CRABP. Minder dan 5% van acitretine is gebonden aan lipoproteïnen en dit wordt weerspiegeld in het relatieve gebrek aan sekwestratie in vettige ‘diepe’ opslagplaatsen en de korte terminale eliminatiehalfwaardetijd in vergelijking met etretinaat. Onderzoeken met meervoudige doses hebben een eliminatiehalfwaardetijd van 50 tot 60 uur aangetoond, en noch acitretine noch zijn isomere tegenhanger, 13-cis-acitretine, is 3 tot 4 weken na het staken van de langdurige behandeling in plasma aantoonbaar. Isomere interconversie komt voor na orale toediening van acitretine: de gemiddelde maximale plasmaconcentraties van de 13-cis-isomeer metaboliet zijn lager en treden iets later op dan bij acitretine. De plasma-troughconcentraties van deze metaboliet na langdurige toediening van acitretine zijn ongeveer 5 keer hoger dan die van het oorspronkelijke geneesmiddel en de terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 15 keer langer. Acitretine wordt voornamelijk via de nier- en leverroute uitgescheiden, als glucuroniden in de gal of als producten met verkorte zijketens in de urine. In bloed zijn 13-cis-acitretine en 3 andere metabolieten geïdentificeerd. Met vloeistofchromatografie/massaspectroscopie is etretinaat geïdentificeerd in plasmamonsters van sommige met acitretine behandelde patiënten. De tot dusver verkregen resultaten geven aanleiding tot bezorgdheid in verband met een mogelijk teratogeen effect bij vrouwelijke patiënten. Daarom is een verhoging van de anticonceptieperiode na de behandeling tot 2 jaar in plaats van de eerder bepleite 2 maanden op zijn plaats, totdat opheldering over deze recente resultaten is verkregen.

Therapeutische werkzaamheid: Trials met een initiële dubbelblinde fase en een daaropvolgende niet-vergelijkende fase van maximaal 6 maanden duur hebben de werkzaamheid aangetoond van oraal toegediende acitretine (in het algemeen 25 tot 75 mg/dag) bij de behandeling van ernstige psoriasis. Varianten van psoriasis vulgaris zijn met name gevoelig voor behandeling en acitretine lijkt ook werkzaam te zijn tegen ernstige vormen van pustuleuze en erythrodermische psoriasis. Voorlopige studies bij kleine patiëntenpopulaties en een aantal individuele gevalsbeschrijvingen suggereren dat acitretine, 30 tot 50 mg/dag, heilzaam is bij een verscheidenheid van andere huidaandoeningen, waaronder de ziekte van Darier, lupus erythematosus en ernstige recessieve x-gebonden ichthyosis. De zeldzaamheid van deze aandoeningen verhindert adequate uitgebreide trials. Dubbelblindheid in placebogecontroleerde onderzoeken is moeilijk te handhaven vanwege de alomtegenwoordige en kenmerkende aard van door acitretine veroorzaakte bijwerkingen. Strategieën met dubbele blindering zijn echter doeltreffend gebruikt in studies waarin een dosis-onderzoeksfase voorafging aan een niet-vergelijkende fase op langere termijn. Subjectieve beoordelingen hebben een goede tot uitstekende (⩾ 50%) klaring van ernstige psoriasis aangetoond bij > 75% van de patiënten: de ernst van schilfering, erytheem en epidermale verharding, en het percentage van het lichaamsoppervlak, zijn verminderd. Vergelijkende studies bij patiënten met psoriasis wijzen uit dat acitretine vergelijkbaar is met etretinaat wat betreft therapeutische werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer acitretine wordt gecombineerd met psoralenen-ultraviolet-A-fotochemotherapie (PUVA), wordt de klinische werkzaamheid verbeterd, zoals blijkt uit een hogere mate van complete remissie en een kortere tijd tot klaring van de psoriasis. De totale bestralingsbehoefte is ook verminderd. Vergelijkbare resultaten worden ook bereikt wanneer acitretine wordt gecombineerd met ultraviolet-B-bestraling.

Bijwerkingen: Acitretine-therapie heeft kenmerkende bijwerkingen die in het algemeen typerend zijn voor hypervitaminose A. Hoewel de incidentie van mucocutane klinische bijwerkingen hoog is, noopt de ernst ervan gewoonlijk niet tot het staken van de therapie, en zij worden volledig ongedaan gemaakt bij het staken van de behandeling. De bijwerkingen zijn meestal dosisgebonden, hoewel alopecia ook afhankelijk is van de duur van de behandeling. Mucocutane reacties komen het meest voor – uitdroging van slijmvliezen van de ogen, neus en lippen, en cheilitis komen bij bijna alle patiënten voor. Andere klinische symptomen zijn alopecia, afschilfering van de huid, pruritus en een “plakkerige” huid. Veranderingen in het lipidenprofiel worden vaak waargenomen. Hypertriglyceridemie treedt op bij 35% van de patiënten die met acitretine 50 mg/dag worden behandeld, maar verhogingen van het serumcholesterol worden minder vaak gemeld. De leverenzymspiegels worden ook ongunstig beïnvloed, hepatitis is gemeld en acitretine-therapie kan een ongunstig effect hebben op het bot. Evenals etretinaat is acitretine een krachtig teratogeen.

Dosering en toediening: De aanvankelijke dosering van acitretine varieert gewoonlijk van 10 tot 75 mg/dag oraal. Na een paar weken moet de dosis individueel worden aangepast om een optimale therapeutische respons met verdraagbare bijwerkingen te verkrijgen. De onderhoudsdoses in dergelijke proeven varieerden van 30 tot 50 mg/dag. Sommige instanties pleiten voor een therapie met lage doses in het begin, gevolgd door een geleidelijke verhoging van de dosering. Vanwege de sterke teratogene werking en het aantonen van etretinaat bij met acitretine behandelde patiënten, is het geneesmiddel gecontra-indiceerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij effectieve anticonceptieve maatregelen worden genomen. Het is van essentieel belang dat zwangerschap wordt vermeden gedurende een volle 2 jaar na beëindiging van de therapie, in plaats van de 2 maanden die eerder werden aanbevolen.