Actigrafie van circadiane slaap-waak cycli in de Vegetatieve en Minimaal Bewuste Toestanden

Op basis van het periodiek openen en sluiten van de ogen, worden patiënten in de VS en MCS geacht behouden circadiane slaap-waak ritmes te hebben. Echter, door middel van een indirecte maat van slaap-waak ritmiek – pols actigrafie – hebben wij aangetoond dat een significant deel van deze patiënten geen statistisch betrouwbare circadiane slaap-waak ritmen vertonen. De waargenomen variabiliteit tussen patiënten is consistent met eerdere kleinere studies van circadiane ritmiek in VS en MCS (zie Achtergrond), en is het eerste bewijs van een grootschalige studie van de slaap-waak cyclus met behulp van de goedkope en niet-invasieve methode van de pols actigrafie.

Terwijl er geen significant verschil was in het aandeel patiënten dat significante slaap-waakritmes vertoonde tussen VS en MCS patiënten, was de goodness-of-fit van de circadiane ritmes in de gegevens van MCS patiënten significant hoger dan die van de VS patiënten (zie figuur 1). Dit resultaat geeft aan dat de circadiane slaap-waakcycli van MCS-patiënten statistisch significant betrouwbaarder waren dan die van VS-patiënten. Belangrijk is dat dit waar bleef wanneer rekening werd gehouden met de morfologie van het ritme (dat wil zeggen, de mesor en amplitude), wat aangeeft dat het effect van de diagnose op de statistische betrouwbaarheid van de circadiane ritmen niet wordt aangedreven door eenvoudige verschillen in de hoeveelheid die een patiënt beweegt, maar eerder verschillen weerspiegelt in de circadiane riticiteit waarmee deze beweging plaatsvindt.

Een biologische hoofdklok in de hypothalamische suprachiasmatische kernen (SCN) wordt geacht de timing van circadiane ritmen in stand te houden. De SCN moduleert op zijn beurt de activiteit van het ascenderend reticulair activerend systeem (ARAS) – een circuit van subcorticale kernen die verantwoordelijk zijn voor het bevorderen van de waakzaamheid (zie voor een overzicht). Van één regio van het ARAS – de centrale thalamus – is bekend dat zij cruciaal is voor de regeling van de opwinding en in verband wordt gebracht met de bewustzijnsstoornissen bij VS- en MCS-patiënten. De mate van atrofie in deze regio van de thalamus is in verband gebracht met de mate van invaliditeit die deze patiënten vertonen. Meer in het algemeen werd een grotere atrofie van de thalamus vastgesteld bij VS patiënten in vergelijking met MCS patiënten, gebruik makend van in vivo diffusie tensor beeldvorming (DTI). De zwakkere circadiane slaap-waak ritmes waargenomen bij de VS patiënten in de huidige studie zijn daarom volledig consistent met deze differentiële patronen van schade aan de thalamus.

Etiologie bleek ook een klein effect te hebben op de hoeveelheid die patiënten bewogen tijdens perioden van activiteit (amplitude) en de statistische betrouwbaarheid van het circadiane ritme (goodness-of-fit). Op dezelfde manier observeerden Bekinschtein et al. betrouwbare circadiane temperatuurritmes alleen bij TBI VS patiënten, maar niet bij niet-TBI patiënten, terwijl De Weer et al. veranderingen in slaap-waak activiteit alleen bij TBI MCS patiënten detecteerden. De primaire neuropathologie geassocieerd met TBI is diffuus axonaal letsel met relatief behoud van de cortex, terwijl niet-TBI gepaard gaat met meer wijdverspreide schade aan de cortex en basale ganglia. De grotere beschadiging van het circadiane ritme bij niet-TBI patiënten in vergelijking met TBI patiënten die hier gerapporteerd wordt, is daarom consistent met de algemene patronen van neuropathologie geassocieerd met de twee etiologieën. Inderdaad, van muismodellen van hypoxisch hersenletsel is aangetoond dat ze resulteren in een verstoorde slaap-waakcyclus.

Significante relaties werden ook waargenomen tussen de gedragsprofielen van de patiënten – zoals geïndexeerd door hun CRS-R sub-schalen – en aspecten van hun circadiane ritmiek. Er werd een significant positief verband gevonden tussen de motorische subschaal en de mesor en amplitude van het ritme. De motorische subschaal van de CRS-R wordt gescoord van slappe motorische toon op zijn laagst, tot objectmanipulatie en automatische motorische reacties op zijn hoogst (voor het ontstaan van MCS). Aangezien de polsbewegingen gebruikt werden om indirect de circadiane ritmen te meten, is het niet verwonderlijk dat grotere hoeveelheden beweging (mesor, amplitude) die de patiënten vertonen gedurende de opnameperiode, samenhangen met hun algemene vermogen om motorische output te produceren tijdens gedragsbeoordelingen. Dit resultaat suggereert dat voorzichtigheid geboden is bij het gebruik van actigrafie voor het beoordelen van circadiane slaap-waak ritmen, omdat zij afhankelijk zijn van motorische output om een ritme te kunnen detecteren. Desalniettemin hebben onze analyses aangetoond dat significante veranderingen in de statistische betrouwbaarheid van de ritmen tussen de diagnoses niet afhankelijk zijn van de hoeveelheid geproduceerde beweging, wat suggereert dat actigrafie kan worden gebruikt om de statistische betrouwbaarheid van circadiane slaap-waak cycli te beoordelen, ongeacht de mate van activiteit die de patiënten vertonen.

Een combinatie van de visuele en motorische subschalen voorspelde significant de goodness-of-fit van de circadiane ritmen. De score op de visuele subschaal beschrijft gedragingen van afwezig visueel schrikken op zijn laagst, via fixatie en achtervolging, tot objectherkenning op zijn hoogst. Deze relatie is van bijzonder belang omdat de hoofdklok voor het circadiane ritme, de SCN, zelf wordt getimed door lichtinput van het netvlies overdag, en door melatonine van de pijnappelklier ’s nachts. De meer doelgerichte oogbewegingen van degenen die hoog scoren op de visuele subschaal kunnen ervoor zorgen dat verschillende niveaus van licht het netvlies bereiken – misschien door een groter vermogen om zich op licht te oriënteren of om de oogopening langer vol te houden – en bijgevolg resulteren in een versterking van het ritme via de SCN. De voorspellende waarde van de visuele subschaal zou daarom in overeenstemming kunnen worden geacht met ons begrip van de biologische generatoren van slaap-waakritmiek. Deze conclusie is echter noodzakelijkerwijs speculatief, omdat het onduidelijk is of hoog visueel functioneren geassocieerd is met een grotere mate van oriëntatie op licht of langere perioden van oogopening. Verder onderzoek naar deze relatie zal bijdragen aan ons begrip van de exogene cues die circadiane ritmen in VS/MCS patiënten aansturen.

Er werd ook een significant verband gevonden tussen de visuele subschaal van de CRS-R en de acrofase (tijd van maximale activiteit) van het ritme, boven de bijdrage van de andere CRS-R subschalen, of van de diagnose van de patiënt. De relatie met de acrofase weerspiegelt de tendens dat patiënten met een hoger visueel functioneren later in de middag het meest actief zijn dan patiënten met een lager visueel functioneren (Visuele Score >= 1, Gemiddelde acrofase (SD) 18:20 (drie uur); Visuele Score = 0, Gemiddelde acrofase (SD) 17:20 (twee uur)). In overeenstemming met deze observatie is blootstelling aan hogere lichtniveaus in verband gebracht met latere activiteitspieken bij geïnstitutionaliseerde personen. De activiteitspieken van gezonde mensen komen echter eerder op de dag voor dan die van de patiënten hier, gewoonlijk tussen ongeveer 13.30 uur en ongeveer 16.00 uur. Het is waargenomen dat de lichtniveaus van geïnstitutionaliseerde patiënten aanzienlijk lager zijn dan die van niet geïnstitutionaliseerde personen , en aangezien de patiënten in de huidige studie op een ziekenhuisafdeling verbleven tijdens de opnameperiode, is het waarschijnlijk dat zij werden blootgesteld aan abnormaal fluctuerende lichtniveaus in vergelijking met gezonde personen. Helaas waren we niet in staat om naast actigrafie ook lichtniveaus te registreren; toekomstige studies die hun bijdrage aan de timing van activiteit van VS- en MCS-patiënten onderzoeken, zullen echter van onschatbare waarde zijn.

Omdat we de circadiane ritmen van patiënten afleidden uit de polsactigrafie, is het waarschijnlijk dat de opnamen enkele niveaus van exogene activiteit bevatten, misschien van verpleegkundigen die de patiënt van bed naar stoel verplaatsten. Aangezien deze patiënten allemaal op dezelfde afdeling van het Universitair Ziekenhuis van Luik werden opgenomen als onderdeel van hetzelfde onderzoeksprotocol, kregen ze allemaal een gelijkwaardig niveau van zorg en werden ze gedurende de dag betrokken bij dezelfde beoordelingen – bijvoorbeeld gedragstests, PET en MRI. Bijgevolg zou de potentiële exogene ruis in de gegevens dan gelijk verdeeld zijn over alle patiënten. Onze conclusies betreffende de effecten van diagnose, etiologie en gedragsprofiel op slaap-waak cycli, zouden daarom geldig blijven ondanks deze potentiële verstoring. Het gebruik van gelijktijdige video-opnamen zou het mogelijk maken exogene activiteit uit te sluiten en zou onze bevindingen verder valideren.

Sommige voorgeschreven medicijnen kunnen ook een effect hebben op de door actigrafie gedetecteerde circadiane ritmen. Behandeling voor spasticiteit (bijvoorbeeld met baclofen) komt bijvoorbeeld vaak voor bij VS/MCS-patiënten en kan de hoeveelheid beweging die met actigrafie wordt waargenomen, verhogen, terwijl psychoactieve medicijnen (bijvoorbeeld amantadine) ook kunnen dienen om het arousaleniveau van een patiënt exogeen te moduleren. Voorzichtigheid in dit opzicht is echter niet beperkt tot de actigrafie, aangezien psychoactieve medicatie ook het rust EEG van een patiënt zal veranderen, waardoor het niveau van waakzaamheid dat uit de polysomnografie zal worden afgeleid, zal worden gemoduleerd. Door verschillen in de wensen van families en artsen wordt een grote verscheidenheid aan medicatie voorgeschreven aan VS en MCS patiënten (zie tabel 2 voor details). Als gevolg hiervan is het niet mogelijk om statistisch te controleren voor elk van deze geneesmiddelen afzonderlijk, noch voor hun vele interacties. Niettemin is er geen reden om aan te nemen dat de voorgeschreven medicatie systematisch zou verschillen tussen VS en MCS groepen, gezien de schaarste aan behandelingsaanbevelingen voor alle patiënten met bewustzijnsstoornissen (). Toekomstige gecontroleerde klinische studies zijn nodig om inzicht te verschaffen in de effecten van specifieke medicatie, niet alleen op de circadiane ritmiek, maar ook op de uitkomst van VS/MCS-patiënten in het algemeen.

Een laatste voorbehoud is dat de ogenschijnlijke afwezigheid van betrouwbare circadiane ritmen bij sommige van onze patiënten het gevolg kan zijn van een gebrek aan gevoeligheid van de actigrafiemethode, in plaats van de werkelijke afwezigheid van die ritmen. Hoewel actigrafie van de pols is gevalideerd voor slaaponderzoek bij patiënten met C5 tot C7 tetraplegie, zijn deze patiënten toch in staat tot kleine maar doelbewuste polsbewegingen. Patiënten in de VS zijn echter per definitie niet in staat om doelgerichte bewegingen te maken, hoewel spontane bewegingen vaak voorkomen. Vanwege de heterogeniteit van het hersenletsel van deze patiënten is het ook niet duidelijk of de aanwezigheid van door actigrafie gedetecteerd waken noodzakelijkerwijs een indicatie is van gelijktijdig cerebraal waken. Toekomstige validatie van de relatie tussen polysomnografie en actigrafie metingen van slapen en waken bij VS en MCS patiënten is nodig om de aard van hun circadiane ritmes volledig te karakteriseren.