Aducanumab: het begin van het einde van de ziekte van Alzheimer?

In geschiedenissen die over de ziekte van Alzheimer zijn geschreven, zal 2019 opduiken als een mijlpaaljaar, een jaar waarin onderzoekers, clinici, patiënten en hun families van verpletterende wanhoop naar duizelingwekkend optimisme werden geslingerd.

Het jaar ontvouwde zich met een aaneenschakeling van teleurstellingen. Een van de grootste kwam op 21 maart toen het in Boston gevestigde Biogen aankondigde dat het de stekker had getrokken uit twee klinische proeven met aducanumab, een veelbelovende behandeling voor mensen met de ziekte van Alzheimer. Het geneesmiddel was gezakt voor een “futiliteitsanalyse”, wat betekent dat het niet in staat zou zijn de doelstellingen te bereiken. In de weken en maanden daarna kwam er nog meer slecht nieuws. Een hele klasse geneesmiddelen, BACE-remmers (uitgesproken als “base” zoals in honkbal), was mislukt.

Tegen de jaarlijkse internationale bijeenkomst van Alzheimer-onderzoekers in Los Angeles in juli, was een doordringende teleurstelling verweven met verlegenheid, versterkt door de timing van de bijeenkomst op de 50e verjaardag van de succesvolle Apollo-missie naar de maan. Een halve eeuw geleden waren we in staat om iemand naar de maan te sturen, hem rond te laten lopen en naar huis te laten terugkeren, maar ondanks al onze tijd en moeite en geld sindsdien, ondanks alle vooruitgang in genomica, proteomica en andere “omics,” ondanks precisiegeneeskunde, zijn we niet in staat geweest om een deuk in deze ziekte te slaan.

reclame

Vijf maanden later, op de conferentie Clinical Trials in Alzheimer’s Disease (CtAD) op donderdag 5 december, waren ik en andere Alzheimer-onderzoekers opnieuw bijeen in Californië. Deze keer was de stemming duizelingwekkend. De menigte in de Indigo balzaal van het San Diego Bayfront Hilton gedroeg zich meer als een bijeenkomst bij een prijsuitreiking dan een vroege ochtendsessie bij een wetenschappelijke bijeenkomst. Er waren knuffels, gelach, en backslaps.

Waarom de verandering? Biogen had op een of andere manier de knop omgedraaid bij aducanumab. Volgens de heranalyse van de klinische onderzoeksgegevens was aducanumab geen flop maar een succes, en het bedrijf had besloten de FDA te vragen aducanumab goed te keuren voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

advertentie

Samantha Budd Haeberlein, die aan het hoofd staat van de klinische ontwikkeling voor de ziekte van Alzheimer in een laat stadium bij Biogen, legde 45 minuten lang de gecompliceerde gebeurtenissen uit die voorafgingen aan en volgden op de futiliteitsanalyse. Een belangrijke boodschap was dat het bedrijf meer gegevens had verzameld in de drie maanden tussen het begin van de futiliteitsanalyse en de beslissing om de proef te beëindigen, maar dat die gegevens geen deel hadden uitgemaakt van de analyse. Na toevoeging aan de analyse kwam een ander beeld naar voren: De hoogste dosis aducanumab zou de cognitieve en functionele achteruitgang kunnen vertragen die wordt veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer.

De veelgebruikte uitdrukking “a shot heard ‘round the world” komt van het begin van de Amerikaanse Revolutie. Het herinnert aan het uitbreken van de oorlog in en rond Boston tussen Britse troepen en Amerikaanse rebellen. Het was een boodschap aan George III en alle andere monarchen en de aristocratieën die ze in stand hielden: Uw dagen zijn geteld.

Biogen’s herinterpretatie van haar gegevens moet nog worden onderworpen aan FDA en peer review, natuurlijk. Maar als het standhoudt, geloof ik dat aducanumab een schot in de roos zal zijn dat over de hele wereld wordt gehoord: het begin van het einde van de ziekte van Alzheimer.

Het zal geen einde maken aan Alzheimer omdat het de ziekte geneest. Dat doet het niet. Aducanumab lijkt de cognitieve en functionele achteruitgang van patiënten te vertragen, maar niet te stoppen, en zeker niet terug te draaien. Gezien de geschillen in het verleden over de effecten van eerdere medicijnen tegen Alzheimer, zullen deskundigen hevig debatteren over de voordelen van aducanumab.

Maar zolang de voordelen worden geacht op te wegen tegen de risico’s, zal aducanumab niet alleen mensen met de ziekte van Alzheimer behandelen. Het zal onze Alzheimercultuur behandelen.

Wanneer een ziekte veel voorkomt, onbekende oorzaken heeft en geen effectieve behandelingen kent, gedijt het stigma. De stigma’s van de ziekte van Alzheimer zijn intens. Ze zorgen ervoor dat mensen niet op zoek gaan naar een diagnose. Ze zetten sommige clinici ertoe aan de diagnose te verbergen. Patiënten die de diagnose wel te horen krijgen, ervaren zelfstigma. Ze beginnen te twijfelen aan hun capaciteiten en waarde voor anderen. Vrienden verdwijnen. Verzorgers maken zich zorgen over de toekomst.

Stigma veroorzaakt allerlei taalspelletjes. Toen Ronald Reagan zijn diagnose van de ziekte van Alzheimer bekendmaakte, zei hij in feite niet dat hij die had. In een handgeschreven brief aan zijn landgenoten in 1994 legde de Grote Communicator uit: “Ik heb onlangs te horen gekregen dat ik een van de miljoenen Amerikanen ben die de ziekte van Alzheimer zullen krijgen.” Het “zal worden” valt op. Het distantieert hem van zijn diagnose.

Wat aducanumab zo krachtig maakt, is dat het zich richt op een van de pathologieën van de ziekte van Alzheimer, en dat doet het bij personen bij wie de diagnose dementie nog niet is gesteld. Een stukje geschiedenis is nodig om deze nieuwe manier om mensen met de ziekte van Alzheimer te labelen uit te leggen en waarom het zo belangrijk is.

Voor een groot deel van de 20e eeuw waren de ziekte van Alzheimer en dementie met elkaar verweven. Iemand moest dementie hebben om de diagnose Alzheimer te krijgen. Dat was logisch. Je moet ziek zijn om een ziekte te hebben.

De meeste deelnemers aan Biogen’s proeven hadden echter geen dementie. Ze hadden een zogenaamde milde cognitieve stoornis, algemeen bekend als MCI. MCI werd in 1999 gekarakteriseerd door onderzoekers van de Mayo Kliniek en beschrijft veranderingen in de cognitieve vermogens van mensen die, hoewel merkbaar en vaak vervelend, niet invaliderend zijn. Ze hebben geen dementie, maar ook geen normale veroudering. Ze zitten er een beetje tussenin.

De reden waarom het veld zich zorgen maakte over MCI was dat het Mayo-team aantoonde dat het een risicofactor was voor het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer, net als roken of obesitas. De Mayo-onderzoekers meldden dat een individu met MCI ongeveer 15% per jaar kans had om van MCI naar dementie te gaan.

Een andere gebeurtenis is belangrijk. In 2002 verbaasden onderzoekers van de Universiteit van Pittsburgh het Alzheimer-veld toen zij de ontdekking bekendmaakten van een radiotracer die zij Pittsburgh compound B noemden en waarmee amyloïd in de hersenen van een levende persoon zichtbaar kon worden gemaakt. Voordien was de enige manier om deze karakteristieke pathologie van de ziekte van Alzheimer te zien een autopsie van de hersenen. Een persoon met dementie moest sterven zodat hun verzorgers de oorzaak van hun dementie konden achterhalen. Amyloïde beeldvorming maakte een einde aan dat gotische horrorverhaal.

Dat brengt me terug bij Biogen’s proeven. Tachtig procent van de deelnemers hadden geen dementie. Ze hadden MCI en PET scans die verhoogde hoeveelheden amyloide in hun hersenen toonden. Sommige Alzheimerdeskundigen bestempelen dit als “prodromale ziekte van Alzheimer”, anderen als “MCI veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer”. Weer anderen geven de voorkeur aan het botte etiket “ziekte van Alzheimer”.

Patiënten zullen elk van deze etiketten verwerpen. Er is een gekmakende ambiguïteit over wat MCI eigenlijk is. Het is als een halfbloed ham. De term ziekte van Alzheimer is onaanvaardbaar voor mensen met MCI. Het is verstikkend voor dementie, die zij niet hebben.

Alzheimer is de seniliteit van de 21e eeuw. Patiënten en hun familie zullen hun eigen naam geven aan wat ze hebben en waarom ze behandeld worden. Misschien zullen ze zeggen dat ze abnormale amyloïd hebben of, in één woord, amyloïdose.

Deze hernoeming is zinvol. Een medicijn dat zich richt op een pathologie richt zich op stigma. Het biedt enige verklaring voor wat er mis is, de hoop op behandeling, en een middel om een ziekte te heroverwegen en zelfs een nieuwe naam te geven.

De statine medicijnen die het cholesterol verlagen, voor het eerst getest in de jaren tachtig, herschikten hartziekten in een test voor “goed” en “slecht” cholesterol. Nadat fluoxetine Prozac was gedoopt en psychiater en schrijver Peter Kramer Amerika had aangeraden ernaar te luisteren, gaven antidepressiva een nieuwe vorm aan depressies. Prozac en zijn vele neven behandelden niet alleen Amerikaanse depressies en angsten. Het slikken van Prozac veranderde depressie in een probleem van serotonine balans. Een stigmatiserende geestesziekte werd een bijna universele ervaring.

Zo zal ook de ziekte van Alzheimer een nieuwe vorm krijgen. Want aducanumab is niet alleen een medicijn, het is ook een idee. Net als de Amerikaanse Revolutie en het schot dat ‘rond de wereld’ werd gehoord.

Jason Karlawish, M.D., is hoogleraar geneeskunde, medische ethiek en gezondheidsbeleid, en neurologie aan de Universiteit van Pennsylvania en co-directeur van het Penn Memory Center. Hij meldt dat hij subsidie ontvangt voor klinische proeven met Alzheimer van Eli Lilly and Co. en Novartis.