Aflibercept

Soluble receptor: aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

Aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) is een product van Regeneron Pharmaceuticals. Het is een oplosbaar fusie-eiwit dat ligand-bindende elementen van de extracellulaire componenten van VEGF-receptoren 1 en 2 combineert met het Fc-gedeelte van IgG1,178 Het heeft een ten minste 200 maal hogere affiniteit voor VEGF dan ranibizumab,179 en aflibercept zou door alle lagen van het netvlies doordringen.180 In tegenstelling tot bevacizumab en ranibizumab, die alleen VEGF-A remmen, bindt aflibercept ook VEGF-B en PlGF.179,181 Aflibercept heeft klinische studies in fase I en II ondergaan bij natte AMD, en heeft onlangs klinische fase III-onderzoeken afgesloten. De fase I studie, bekend als CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), toonde veiligheid en een functionele en anatomische verbetering met een dosis van 0,5 en 2 mg.182 De fase II studie, bekend als Clear-IT 2, evalueerde de biologische effecten en veiligheid van aflibercept gedurende een vaste doseringsperiode van 12 weken bij patiënten met exudatieve AMD, gevolgd door PRN dosering tot 1 jaar.183,184 Patiënten werden gerandomiseerd 1 : 1 : 1 : 1 naar aflibercept tijdens de fixed-dosing fase (dag 1 tot week 12): 0,5 of 2 mg elke 4 weken op dag 1 en op week 4, 8, en 12; of 0,5, 2, of 4 mg elke 12 weken op dag 1 en op week 12. Na week 12 resulteerde behandeling met aflibercept in een significante gemiddelde afname van de centrale netvliesdikte ten opzichte van de uitgangswaarde in alle groepen samen (P < 0,0001). De afname met de 2 mg om de 4 weken en 0,5 mg om de 4 weken doseringen was significant groter dan elk van de driemaandelijkse doseringsschema’s. De gezichtsscherpte nam significant toe met gemiddeld 5,7 letters na 12 weken in de gecombineerde groep (P < 0,0001), met de grootste gemiddelde toename van >8 letters in de maandelijkse doseringsgroepen.

In de PRN-doseringsfase van de studie tot week 52 bleef de afname van de centrale netvliesdikte die was waargenomen in week 12 ten opzichte van de uitgangswaarde significant in de weken 12-52 (-130 µm ten opzichte van de uitgangswaarde in week 52) en de CNV-grootte ging achteruit ten opzichte van de uitgangswaarde. Na het bereiken van een significante verbetering in gezichtsscherpte gedurende de 12 weken, handhaafde de PRN-dosering gedurende 40 weken de verbeteringen in gezichtsscherpte tot 52 weken (5,3-letter toename; P < 0,0001). De sterkste verbeteringen en consistent behoud van gezichtsscherpte traden in het algemeen op bij patiënten die aanvankelijk gedurende 12 weken elke 4 weken 2 mg kregen toegediend. Deze patiënten vertoonden een winst van 9 letters na 52 weken. In totaal werden gemiddeld 2 injecties toegediend na de fase van 12 weken met vaste dosering, en de gemiddelde tijd tot de eerste herinjectie was 129 dagen. Negentien procent van de patiënten kreeg geen injecties en 45% kreeg 1 of 2 injecties. Tijdens de studie, die een jaar duurde, handhaafde de PRN-dosering met VEGF-TRAP EYE in de weken 16-52 de significante anatomische en visusverbeteringen die werden vastgesteld tijdens de fase van 12 weken met vaste dosering, met een lage frequentie van herinjecties, en het geneesmiddel was over het algemeen veilig en werd goed verdragen.

Op basis van de resultaten van fase II lijkt aflibercept een nieuwe anti-VEGF-behandeling te zijn die minder intravitreale injecties vereist in vergelijking met ranibizumab en bevacizumab. Deze mogelijkheid wordt getest in de onlangs voltooide fase III-studies VIEW 1 en VIEW 2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD), waarin aflibercept wordt vergeleken met het standaard maandelijkse doseringsschema van 0,5 mg ranibizumab (NCT00509795). In deze twee parallelle fase III-studies worden patiënten met exudatieve AMD 1 : 1 : 1 gerandomiseerd naar aflibercept 0,5 mg per maand, aflibercept 2 mg per maand, aflibercept 2 mg per 2 maanden (na drie maandelijkse laaddoses), of ranibizumab dat elke maand 0,5 mg wordt toegediend tijdens het eerste jaar van de studies. As-need (PRN) dosering met beide middelen, met een dosis die ten minste elke 3 maanden (maar niet vaker dan maandelijks) wordt toegediend, wordt geëvalueerd tijdens het tweede jaar van elke studie. Het primaire eindpunt was statistische noninferioriteit in de proportie patiënten die het gezichtsvermogen gedurende 52 weken behielden (of verbeterden) in vergelijking met ranibizumab.

Na 1 jaar was er geen verschil in de uitkomsten wanneer de drie afliberceptgroepen werden vergeleken met de ranibizumabgroep.185,186 Dit gold met betrekking tot de gezichtsscherpte, de centrale netvliesdikte van OCT en de veiligheidsuitkomsten. De belangrijkste uitkomst voor patiënten en clinici was de observatie dat aflibercept 2 mg gedoseerd om de 2 maanden gelijkwaardig was aan ranibizumab gedoseerd om de maand, wat suggereert dat aflibercept minder vaak gedoseerd zou kunnen worden. Het manuscript met de belangrijkste resultaten van fase III zal naar verwachting in 2012 worden gepubliceerd.