Almagaat: Een klinisch en biochemisch overzicht Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U – J Health Res Rev

REVIEW ARTICLE

Year : 2020 | Volume : 7 | Issue : 1 | Page : 4-9

Almagaat: A clinical and biochemical review
Mahadeo Garale1, Kavita Joshi2, Vinod K Mishra3, Ulhas Ghotkar4
1 Afdeling Chirurgie, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
2 Afdeling Geneeskunde, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Mumbai, Maharashtra, India
3 Afdeling Gastro-enterologie, The Gastro-Liver Hospital, Kanpur, Uttar Pradesh, India
4 Afdeling Farmacologie, Government Medical College, Nagpur, Maharashtra, India

Correspondentieadres:
Dr. Kavita Joshi
Departement Geneeskunde, Seth G. S. Medical College & KEM Hospital, Parel, Mumbai, Maharashtra.
India

Source of Support: Geen, Belangenconflict: Geen

Check

DOI: 10.4103/jhrr.JHRR_4_20

Almagaat is een kristallijn gehydrateerd aluminium-magnesiumhydroxycarbonaat bevattend antacidum met een unieke rigide roosterstructuur. De waarnemingen uit preklinische en klinische studies hebben aangetoond dat almagaat een hoger zuur-neutraliserend vermogen (ANC) heeft met een buffercapaciteit bij pH 3-5 waardoor het langer werkzaam is in vergelijking met aluminiumhydroxide, magnesiumhydroxide, en magaldraat. Almagaat bereikt pH 4 binnen 2 minuten zoals gerapporteerd door in vitro studies. Er werd gemeld dat het een langere Rossett-Rice tijd en buffercapaciteit heeft met galzuuradsorptiecapaciteit bij pH 3. Het heeft ook remmingsactiviteit tegen pepsine. Het veroorzaakt geen overalkalisatie en het risico van rebound zuurgraad is laag. Almagaat bleek het laagste intrinsieke natriumgehalte van 25 ppm te hebben vergeleken met aluminiumhydroxide (1200 ppm), magnesiumhydroxide (1100 ppm), en magaldraat (360 ppm). In tegenstelling tot aluminiumhydroxide, magnesiumhydroxide en magaldraat, behoudt almagaat het vermogen om zuur te verdunnen, zelfs bij een stijgende pH-waarde van de maag. Dit overzicht beschrijft de klinische, niet-klinische en biochemische eigenschappen van almagaat.

Keywords: Aluminiumhydroxide, anti-ulcusmiddelen, maagzuur, magnesiumhydroxide

Hoe dit artikel aan te halen:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: Een klinisch en biochemisch overzicht. J Health Res Rev 2020;7:4-9

Hoe deze URL aan te halen:
Garale M, Joshi K, Mishra VK, Ghotkar U. Almagate: Een klinisch en biochemisch overzicht. J Health Res Rev 2020 ;7:4-9. Available from: https://www.jhrr.org/text.asp?2020/7/1/4/298877

Inleiding

Antaciden worden gewoonlijk gebruikt om de zuurgraad van de maagsecretie te verminderen of te neutraliseren. Maagzuur wordt voornamelijk veroorzaakt door de overproductie van zoutzuur; andere gistende zuren kunnen echter ook bijdragen. Er zijn verschillende vrij verkrijgbare antacideformuleringen (OTC) die worden gebruikt om de symptomen van dyspepsie, indigestie en brandend maagzuur te verlichten. Er zijn verschillende behandelingsopties beschikbaar, waaronder histamine H2-receptorantagonisten en protonpompremmers (PPI’s), die ook routinematig worden voorgeschreven voor maagdarmklachten.
Het is een bekend feit dat bij patiënten met dyspepsie en andere maagdarmsymptomen, maagzuurremmers goed worden verdragen met snelle verlichting, kosteneffectief zijn, en kunnen worden gebruikt voor langetermijnbehandeling in vergelijking met andere middelen tegen maagdarmklachten. Ook is aangetoond dat maagzuurremmers ulcusgenezende eigenschappen hebben en veilig tijdens de zwangerschap kunnen worden gebruikt vanwege de lokale werking en niet vanwege de systemische effecten, Het ideale antacidum moet (a) een hoog zuurneutraliserend vermogen (ANC) hebben en het zuur snel verdunnen; (b) geen overneutralisatie veroorzaken die leidt tot terugkerende zuurheid; (c) een buffercapaciteit hebben bij pH 3-5, zodat het voor langere tijd werkzaam is; (d) pepsine remmende activiteit hebben, aangezien meer dan 70% van de pepsine actief blijft bij pH 4; (e) galzuur adsorberen bij reflux zonder de enterohepatische circulatie ervan te beïnvloeden; en (f) een laag natriumgehalte hebben, wat een uitdaging kan zijn om langdurig te gebruiken bij patiënten met een natriumbeperking.
Almagate, voor het eerst beschreven in de jaren 1980, is een kristallijn gehydrateerd aluminium-magnesiumhydroxycarbonaat bevattend antacidum waarvan is aangetoond dat het een hogere ANC heeft dan andere antacida zoals calciumcarbonaat en aluminiumhydroxide.,,, Almagate is momenteel verkrijgbaar in Hongarije, Zuid-Korea, Spanje en een paar andere Europese landen. In dit overzicht worden de klinische, niet-klinische en biochemische eigenschappen van almagaat gepresenteerd.

Biochemische eigenschappen

Almagaat is een kristallijn gehydrateerd aluminium-magnesiumhydroxycarbonaat. De empirische formule van almagaat is Al2Mg6 (OH)14(CO3)2 X 4 H2O. De kristalstructuur heeft brucietlagen waarin magnesium is vervangen door aluminium (3:1), afgewisseld met negatief geladen lagen, waardoor het uniek is vergeleken met andere verwante antacida. Het molecuulgewicht is 314,984 g/mol en de molecuulformule is CH11AlMg3O12. toont de chemische structuur van almagaat.

Figuur 1: Chemische structuur van almagaat (CH11AlMg3O12) Klik hier om

Almagaat heeft een stijve kristalroosterstructuur, die zorgt voor een optimale zuurneutralisatie en stabiliteit op lange termijn.
Evaluatie van het thermische profiel van almagaat toont aan dat het stabiel is bij verschillende temperaturen. Bovendien bleek uit de beoordeling van de antacidumactiviteit dat almagaat een snelle neutralisatiesnelheid heeft en een hoog zuurvormend vermogen.

Farmacokinetische eigenschappen

Omdat almagaat niet geabsorbeerd wordt, is het niet mogelijk om alle andere farmacokinetische parameters te bepalen. Almagaat is een niet-systemisch antacidum, aangezien de serumspiegels van magnesium of aluminium niet boven het basale niveau stijgen, zelfs niet na herhaalde toediening van hoge doses almagaat, tot 4 g/kg. Een niet-significante stijging van aluminium- en magnesiumionen is gemeld na toediening van een dosis van 0,27 g/kg, maar niet 0,135 g/kg, bij honden.

Farmacologische eigenschappen

Pharmacologische in vitro, niet-klinische en klinische studies die met almagaat zijn uitgevoerd, hebben de bruikbaarheid ervan als een effectief antacidum bevestigd.
Almagaat bleek de capaciteit te hebben om snel te werken om een groot deel van het zuur te neutraliseren en om de pH van de maag in het zure bereik van 3-5 te controleren voor de duur van lange duur in vergelijking met andere kristallijne aluminium magnesium hydroxide derivaten zoals hydrotalciet en magaldraat. Het heeft ook een remmende activiteit tegen pepsine met het vermogen om galzuren te adsorberen en een laag natriumgehalte. Het heeft een betere neutralisatiesnelheid en zuur-absorberend vermogen dan de amorfe gels en co-gels van aluminium- en magnesiumhydroxiden of hydroxycarbonaat. Bovendien is aangetoond dat almagaat zijn antacidale activiteit behoudt ondanks een verhoging van de pH.
Totaal zuurverbruikend vermogen
ANC is de hoeveelheid zuur die kan worden geneutraliseerd. Hoe hoger de ANC-waarde, des te groter is het vermogen van een antacidum om het zuur te verdunnen. ANC wordt geschat met behulp van terugtitratie door middel van in-vitro-experimenten.
Volgens de standaardtest van de United States Pharmacopeia (USP) heeft almagaat een ANC-waarde van 28,3 mEq HCl/g, wat hoger is dan dat van magaldraat (24 mEq HCl/g).

Tabel 1: Vergelijking van zuurneutraliserende capaciteiten van verschillende maagzuurremmers Klik hier om

Dynamische test, die de voorkeur geniet boven de statische USP-methode om de ANC-waarde te schatten, bootst de veranderende pH van de maag en de ANC van maagzuurremmers in deze veranderende pH na. Alle antacida behouden een significante ANC-waarde bij pH 2, maar wanneer de pH stijgt tot pH 4, verliezen aluminiumhydroxide en magaldraat hun ANC aanzienlijk; almagaat behoudt echter een ANC van 17,3 mEq HCl/g .

Tabel 2: Zuurneutraliserend vermogen van verschillende maagzuurremmers bij verschillende pH Klik hier om

De reactietijden t90 en t50 geven de tijd aan om 90% en 50% van het zuur te verdunnen bij pH 2, pH 3, en pH 4. Om gedurende langere tijd werkzaam te zijn, mag de reactietijd niet toenemen naarmate de pH stijgt. Voor magaldraat, magnesiumhydroxide en aluminiummagnesiumtrisilicaat neemt t90 significant toe bij pH 2, pH 3, en pH 4. Voor almagaat blijft t90 echter stabiel bij pH 2 en pH 3, terwijl het significant toeneemt bij pH 4.

Tabel 3: Reactietijden (t90 en t50) bij pH 2, pH 3 en pH 4 Klik hier om

pH-profieltest
Magnesiumhydroxide en magnesiumhydroxycarbonaat veroorzaken over alkalisatie en verhogen de pH boven 5. Bovendien is de Rossett-Rice-tijd, de tijdsduur gedurende welke de maagzuurremmers de pH van een gesimuleerde maagoplossing tussen 3 en 5 houden, kort. Overalkalisatie en een kortere Rossett-Rice-tijd verhogen het risico van rebound zuurgraad.
Almagaat en magaldraat hebben naar verluidt een langere Rossett-Rice-tijd en buffercapaciteit. Almagaat heeft hogere ANC-waarden vergeleken met magaldraat, aluminiumhydroxide, en magnesiumhydroxide.

Tabel 4: pH-profiel en buffercapaciteitsparameters Klik hier om

Tijd/pH-profiel van almagaat (Holbert’s test)
Almagaat verhoogt de pH tot 4 binnen 2 min en houdt de pH in het bereik van 3-5 voor een langere duur .

Figuur 2: Tijd/pH-profiel van almagaat (Holbert’s test) Klik hier om

Actie op pepsine
Almagaat vermindert de activiteit van pepsine tot 5% binnen 10 min, en na 80 min is 90% pepsine gereactiveerd.
Actie op galzuur
Bilezuren worden door almagaat geadsorbeerd bij pH 3, maar niet bij pH 7.
Natriumgehalte
Almagaat heeft aantoonbaar het laagste natriumgehalte (<25 ppm) in vergelijking met aluminiumhydroxide (1200 ppm), magnesiumhydroxide (1100 ppm), en magaldraat (360 ppm) .

Tabel 5: Natriumgehalte in verschillende antacida Klik hier om

Niet-klinische studies

In ratten met pylorische ligaturen, werd vastgesteld dat almagaat (125-500 mg/kg) beter werkt dan aluminiumhydroxide om de pH te verhogen en de totale zuurgraad van het geproduceerde maagsap te verlagen, zonder het uitgescheiden volume te beïnvloeden. In een studie van Esplugues e.a. werd aangetoond dat almagaat door ethanol veroorzaakte schade aan het maagslijmvlies voorkomt in het rattenmodel van maagschade.
In een studie van Nagy e.a. werd aangetoond dat almagaat een krachtig gastroprotectief effect heeft op het maagslijmvlies van ratten door mucosale productie van prostaglandinen (PG’s) en het opvangen van vrije radicalen. Een andere studie bij ratten wees uit dat de anti-ulcer activiteit van almagaat verantwoordelijk kan zijn voor zijn vermogen om galzuren vast te leggen en te inactiveren bij de pH van de maaginhoud, en dit effect kan gunstig zijn voor zijn zuur-neutraliserende eigenschap bij de behandeling van gastritis, maagzweer, en geassocieerde aandoeningen. Een studie die werd uitgevoerd om de ANC van almagaat en aluminiumhydroxide in het histamine-geïnduceerde zuursecretie ratmodel te vergelijken, toonde aan dat in vergelijking met aluminiumhydroxide, almagaat een acht keer hogere ANC heeft. Bovendien bleek uit deze studie dat almagaat sneller neutraliseerde tot pH 4 aan het begin van het experiment. Daarom is almagaat een krachtig middel met een snelle activiteit om de zuurgraad van de maaginhoud te verminderen in omstandigheden van zure hypersecretie. Beckett et al. toonden aan dat almagaat aanzienlijk krachtiger is dan aluminiumhydroxide bij het verhogen van de pH bij ratten met pylorische ligaturen en dat almagaat, in tegenstelling tot aluminiumhydroxide, de pepsineactiviteit zelfs bij pH 2 remt.

Klinische studies

In een studie met gezonde menselijke vrijwilligers bij wie hyperactiviteit werd opgewekt met pentagastrine, is de potentie van almagaat vergeleken met die van aluminiumhydroxide bij het neutraliseren van de hyperaciditeit. De vermindering van het titreerbare zuurgehalte van maagaspiraten was aanzienlijk hoger bij almagaat (1 g) (87,5%) dan bij een identieke dosis aluminiumhydroxide (87,5% vs. 45,1%, P < 0,01). Evenzo kon almagaat de proteolytische activiteit van pepsine in de monsters van maagsap met 58,9% verminderen, terwijl aluminiumhydroxide slechts met 27,5% verminderde. Bovendien was het neutraliserend effect van almagaat langduriger (90 min) dan dat van de standaard antacidum (30 min) en deze studies bij mensen hebben dus de bevindingen van in vitro en in vivo preklinische experimenten bevestigd.
In een recente studie uitgevoerd door Yuan et al., beoordeling van korte- en langetermijneffectiviteit van nieuwe almagaatklysma’s voor 59 hemorragische chronische bestralingsproctitis (CRP) proefpersonen gaf aan dat almagaatklysma een nieuwe effectieve, snelle en goed verdraagbare methode is in vergelijking met sucralfaat. Een studie van Rey et al. bij 12 gezonde vrijwilligers toonde aan dat bruisende ranitidine een even snel effect op de pH van de maag had als almagaat, maar dat de duur van de alkalinisatie langer was dan bij almagaat, zowel in nuchtere als postprandiale omstandigheden. Met behulp van intragastrische pH-metrie bij 10 gezonde vrijwilligers vonden Hunyady et al. dat almagaatsuspensie doeltreffender was in vergelijking met dezelfde dosis tablet. In een gerandomiseerd, enkelblind, cross-over onderzoek bij 21 patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte, bleek almagaat, in vergelijking met alginaat antacidum, het aantal refluxepisoden, de tijd van oesofageale expositie, de duur van de langste episode, de refluxindex en de intragastrische tijd met pH >4,0 significant te verbeteren. In een prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek, uitgevoerd door López-Herce e.a., werd aangetoond dat gastro-intestinale bloedingen in de bovenkaak een belangrijke complicatie zijn bij ernstig zieke kinderen. Honderdvijfenzestig kinderen werden verdeeld in vier groepen: geen behandeling, ranitidine, sucralfaat, en almagaat behandelingsgroep. Het percentage gastro-intestinale bloedingen was 20% in de geen-behandelingsgroep, 5,7% in de almagaat-behandelingsgroep, 8,5% in de ranitidine-behandelingsgroep, en 2,8% in de sucralfaat-behandelingsgroep.

Een enkelblind, prospectief, gerandomiseerd, parallel multicenter klinisch onderzoek evalueerde de klinische werkzaamheid en mogelijke bijwerkingen van almagaat bij 332 patiënten met actieve duodenale ulcera. De bevindingen toonden aan dat het cumulatieve genezingspercentage van ulcera en de afname van klachten in gelijke mate kan worden bereikt door relatief lage doses (3 g/dag vs. 6 g/dag) van almagaat monotherapie en cimetidine alleen. Almagate tablet en suspensie toonden een vergelijkbare klinische werkzaamheid en bijwerkingen. Humane verdraagbaarheids- en farmacodynamische studie van almagaat tablet bij patiënten met duodenale ulcera toonde aan dat afhankelijk van de dosis, het snel en permanent de zuurgraad van de maaginhoud verlaagt en de serum gastrineconcentratie slechts matig en voor een korte tijd verhoogt. Voordelen van het gebruik van almagaat in combinatie met cimetidine zijn onder meer het bevorderen van de genezing van het duodenaal ulcus en het stoppen van de klachten. Bovendien helpt het om verhoging van de aluminium- en magnesiumconcentraties van het plasma te voorkomen, zelfs als het langdurig wordt gegeven.
Observaties van een multicentrische klinische studie met 169 patiënten met en zonder endoscopisch aantoonbaar ulcus duodeni die almagaat kregen voor de behandeling van maagpirosis suggereerden een algehele goede tolerantie met weinig voorbijgaande bijwerkingen (diarree, misselijkheid en constipatie) en een voorkeur van 84.Bij gezonde vrijwilligers is aangetoond dat almagaat een grotere vermindering (87,5%) van het titreerbare zuurgehalte heeft vergeleken met aluminiumhydroxide (45,1%) en een langduriger neutraliserend effect (90 min) in vergelijking met de standaard antacidumbehandeling (30 min). Een meer uitgesproken vermindering van de proteolytische activiteit van pepsine wordt gerapporteerd door almagaat in vergelijking met aluminiumhydroxide. Deze waarnemingen bevestigen de soortgelijke waarnemingen uit in vitro en in vivo preklinische experimenten.
Almagaat vertoonde meer zuurneutraliserende activiteit in aanwezigheid van polypeptiden zoals pepsine, in vergelijking met andere kristallijne antacida (magaldraat) en aluminium-magnesiumhydroxide co-gel.

Veiligheid en voorzorgsmaatregelen

In vivo studie toonde geen effect van almagaat in orale doses tot 3 g/kg op het centrale, autonome en somatische zenuwstelsel. Evenzo had een dosis van 500 mg/kg geen invloed op het cardiovasculaire systeem of de bloeddrukreacties op agonistische geneesmiddelen bij verdoofde katten. Almagaat heeft bijwerkingen bij gebruik bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis door een verhoogd risico op het optreden van hypermagnesemie. Bij patiënten met een fosfaatarm dieet kunnen excessieve doses, of zelfs normale doses, leiden tot fosfaatdepletie gepaard gaande met verhoogde botresorptie en hypercalciurie met een risico op osteomalacie. Er zijn geen klinische onderzoeksgegevens beschikbaar voor aanpassing van de dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Almagaat kan worden gebruikt tijdens de zwangerschap, indien nodig, onder medisch toezicht. In klinische studies resulteerde de behandeling met almagaat in veel voorkomende bijwerkingen zoals diarree, misselijkheid en constipatie. Almagaat kan interfereren met geneesmiddelen door het verhogen van de maag pH, het veranderen van desintegratie, oplossing, oplosbaarheid, ionisatie, en maagledigingstijd.

Dosering en toediening

Tabletten en suspensie zijn verkrijgbaar in Europese landen. De aanbevolen dosis voor volwassenen is driemaal daags één eetlepel van 7,5 ml (1 g), bij voorkeur vanaf een half uur tot 1 uur na de maaltijd, direct toegediend of verdund in een half glas water. Voor kinderen van 6-12 jaar moet de helft van de voor volwassenen voorgeschreven dosis worden toegediend.
Het werd in 2015 in India goedgekeurd. Vaste dosis combinatie met simethicone en oxetacaïne is goedgekeurd in India. Internationaal is almagaat goedgekeurd in Zuid-Korea, Spanje en Hongarije.

Samenvatting

Antaciden hebben een duidelijke plaats in de behandeling van dyspepsie en andere gastro-intestinale symptomen. Ondanks hun eigenschappen zoals snelle werking en bewezen veiligheid voor langere duur, zou een ideaal antacidum met klinisch belangrijke eigenschappen nodig zijn voor een efficiënte behandeling van dyspepsie. Almagaat, een antacidum met roosterstructuur, heeft een hoge ANC en kan snel zuur verdunnen. Het risico van overmatige alkalisatie en terugkerende aciditeit is laag bij Almagate vanwege de hogere Rossett-Rice tijd en het vermogen om langer te werken bij pH 3-5 is gemeld in in vitro studies. De werking wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van pepsine en polypeptiden. Het vermindert de activiteit van pepsine aanzienlijk bij pH 4-5. De enterohepatische circulatie van gal wordt beïnvloed, aangezien almagaat het galzuur in alkalische toestand niet adsorbeert. Almagaat wordt beschouwd als het antacidum met het laagste intrinsieke natriumgehalte. Almagaat wordt al meer dan 3 decennia als antacidum gebruikt in Europese en Koreaanse landen. Het zou een nuttig antacidum kunnen zijn; gecontroleerde vergelijkende klinische studies met andere antacida kunnen echter nodig zijn.
Financiële ondersteuning en sponsoring
Nihil.
Belangenconflicten
Er zijn geen belangenconflicten.

	Maton PN, Burton ME Antacids revisited: Een overzicht van hun klinische farmacologie en aanbevolen therapeutisch gebruik. Drugs 1999;57:855-70.
	van Marrewijk CJ, Mujakovic S, Fransen GA, Numans ME, de Wit NJ, Muris JW, et al. Effect and cost-effectiveness of step-up versus step-down treatment with antacids, H2-receptor antagonists, and proton pump inhibitors in patients with new onset dyspepsia (DIAMOND study): A primary-care-based randomised controlled trial. Lancet 2009;373:215-25.
	Ching CK, Lam SK Antacids: Indications and limitations. Drugs 1994;47:305-17.
	Beneyto JE, Fábregas JL, Moragues J, Spickett RG Evaluatie van een nieuw antacidum, almagaat. Arzneimittelforschung 1984;34:1350-4.
	Moragues J, Beneyto JE, Fábregas JL, Spickett RG Karakterisering van een nieuw kristallijn synthetisch maagzuurremmend middel, almagaat. Arzneimittelforschung 1984;34:1346-9.
	Prieto R, Martinez-Tobed A, Fábregas JL, Beneyto JE In vitro vergelijking van de antacidepotentie van almagaat in tabletten en suspensie met die van andere in de handel verkrijgbare antacidepreparaten. Arzneimittelforschung 1984;34:1360-4.
	Balanzó J, Guarner C, Vilardell F Vergelijking van de antacidale eigenschappen van almagaat en aluminiumhydroxide tegen pentagastrine-geïnduceerde maagsecretie bij gezonde vrijwilligers. Arzneimittelforschung 1984;34:1375-7.
	Beschikbaar bij: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Almagate#section=Top. .
	Jauregui J, Segura J Serumgehalten van aluminium en magnesium bij dieren en mensen na toediening van hoge doses almagaat. Arzneimittelforschung 1984;34:1364-6.
	Beckett PR, Llupiá J, Lumachi B, Roberts DJ Farmacologische studies met almagaat, een krachtige nieuwe antacidumverbinding. Arzneimittelforschung 1984;34:1367-70.
	Esplugues JV, Barrachina MD, Martínez-Cuesta MA, Calatayud S, Moreno L, Fernandez A, et al. Protection by almagate of ethanol-induced gastric mucosal damage in rats. J Pharm Pharmacol 1995;47:128-30.
	Nagy L, Mózsik G, Vincze A, Süto G, Hunyady B, Rinfel J, et al. Effecten van een nieuw Hongaars antacidum dat al en mg bevat (Tisacid) op de mucosale prostaglandineproductie en zuurstofvrije radicalen bij normale ratten. Drugs Exp Clin Res 1990;16:197-203.
	Llupiá J, Lumachi B, Beckett PR, Roberts DJ Beschermende werking van almagaat tegen door gal veroorzaakte maagzweer bij de met de pylorus geligeerde (shay) rat. Arzneimittelforschung 1984;34:1373-5.
	Llupiá J, Beckett PR, Lumachi B, Roberts DJ Efficacy in vivo of almagate in neutralising histamine-induced acid secretion in a rat re-perfused stomach preparation. Arzneimittelforschung 1984;34:1370-2.
	Yuan ZX, Ma TH, Zhong QH, Wang HM, Yu XH, Qin QY, et al. Novel and effective almagate enema for hemorrhagic chronic radiation proctitis and risk factors for fistula development. Asian Pac J Cancer Prev 2016;17:631-8.
	Rey E, Poves-Francés C, Sánchez G, Fueyo A, Badiola C, Díaz-Rubio M Effecten van bruisende ranitidine op de pH van de maag: Vergelijking met almagaat en placebo in nuchtere en postprandiale omstandigheden. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:683-8.
	Hunyady B, Ciráki A, Vińcze A, Garamszegi M, Nagy L, Jávor T . Orv Hetil 1994;135:1353-6.
	Grande Posa L, Lacima Vidal G, Pérez-Campos A . Rev Esp Enferm Dig 1993;83:229-34.
	López-Herce J, Dorao P, Elola P, Delgado MA, Ruza F, Madero R Frequentie en profylaxe van gastro-intestinale bloedingen in het bovenste gedeelte van het lichaam bij ernstig zieke kinderen: Een prospectieve studie die de doeltreffendheid van almagaat, ranitidine en sucralfaat vergelijkt. The gastrointestinal hemorrhage study group. Crit Care Med 1992;20:1082-9.
	Nagy L, Nagy G, Rácz I, Simon L, Solt I, Patty I, et al. Behandeling van duodenale ulcera door antacidum (al-mg-hydroxy-carbonaat). Een gecontroleerd, gerandomiseerd, prospectief, multicentrisch klinisch onderzoek. Acta Physiol Hung 1989;73:331-9.
	Nagy L, Tárnok F, Past T, Mózsik G, Deák G, Tapsonyi Z, et al. Humane verdraagbaarheid en farmacodynamische studie van Tisacid tablet bij patiënten met een duodenaal ulcus. Een prospectief, gerandomiseerd, zelfgecontroleerd klinisch-farmacologisch onderzoek. Acta Med Hung 1988;45:231-47.
	Suau A, Dominguez Martin A, Ferrando Cucarella J, Juncosa Iglesias L, Muñoz Benitez J, Nieto Calvet M, et al. Behandeling van maagpyrosis met almagaat bij patiënten met en zonder endoscopisch aantoonbaar ulcus duodeni. Een multicentrisch klinisch onderzoek. Arzneimittelforschung 1984;34:1380-3.
	Beneyto JE, Fábregas JL Effect van proteolytische enzymen en polypeptiden op de antacidale werking van almagaat en andere antacida. Arzneimittelforschung 1984;34:1357-60.

Figuren

,