Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA is een aandoening waarbij het haar van de hoofdhuid verloren gaat in plekken die soms “pleksgewijze kaalheid” worden genoemd. Het aantal mensen met AA, dat doorgaat met het ontwikkelen van alopecia totalis (haarverlies van de gehele hoofdhuid) of alopecia universalis (haarverlies van het gehele lichaam), is niet bekend, maar schattingen variëren van 7% tot 30% (Islam et al., 2015). AA is typisch multifocaal, en de kale gebieden zijn meestal ovaal of cirkelvormig en voelen glad aan. Haar in de vorm van een uitroepteken kan aanwezig zijn rond de randen van de vlek. Vitiligo en auto-immuun schildklieraandoeningen zijn soms geassocieerd met AA (Walker et al., 2015), en patchy AA spaart vaak grijze haren (Jia et al., 2014).

AA is een veel voorkomende auto-immuunziekte die het gevolg is van schade veroorzaakt aan de HF’s door T-cellen. Bewijs van auto-antilichamen tegen HF-structuren in de anagene fase wordt gevonden in getroffen mensen en experimentele muismodellen (Mcelwee et al., 1998). Onderzoek wijst momenteel op een celgemedieerd autoimmuunmechanisme als onderliggende etiologie van deze aandoening, hoewel wordt verondersteld dat autoantilichamen een integrale rol spelen in het ziektemechanisme (Petukhova et al., 2010). Biopsiemonsters van getroffen personen laten een karakteristiek peri- en intrafolliculair ontstekingsinfiltraat zien rond HF’s in het anagene stadium, bestaande uit geactiveerde CD4 en CD8 T-lymfocyten (Gregoriou et al., 2010). Ook is aangetoond dat T-lymfocyten gekweekt uit gebieden van de aangetaste hoofdhuid AA overbrengen naar gebieden van de niet-aangetaste hoofdhuid in een muizenmodel met ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (Deeths et al., 2006). Recente studies hebben aangetoond dat transplantatie van AA-weefsel naar normale muizen geen AA induceert als het monoklonale antilichaam (MoAb), anti-CD44v10, kort na de transplantatiechirurgie in de normale muizen werd geïnjecteerd (Freyschmidt-Paul et al., 2000). Er wordt verondersteld dat CD44v10 betrokken is bij het activeringsmechanisme van CD4 en CD8 lymfocyten en de migratie naar weefsel en de daaropvolgende initiëring van de immuunaanval op HF. Gelijkaardig onderzoek toont aan dat in vivo depletie van CD4+ cellen met het CD4+ cel-depleterende OX-35/OX-38 MoAb gedeeltelijk de haargroei herstelt in AA-geaffecteerde ratten (Mcelwee et al., 1999a).

AA komt vaker voor bij mensen die getroffen familieleden hebben, wat suggereert dat erfelijkheid een factor kan zijn (Martinez-Mir et al., 2003). Sterke aanwijzingen voor een genetische associatie met een verhoogd risico op AA werden gevonden door het bestuderen van families met twee of meer getroffen leden. Deze studie identificeerde ten minste vier regio’s in het genoom, die waarschijnlijk deze genen bevatten (Martinez-Mir et al., 2007). Bovendien is de kans iets groter dat het voorkomt bij mensen die familieleden hebben met auto-immuunziekten.

Endogene retinoïden spelen een sleutelrol in de pathogenese van AA (Duncan et al., 2013). Genen die betrokken zijn bij de synthese van retinoïnezuur (RA) waren verhoogd, terwijl genen voor de afbraak van RA juist verlaagd waren, zowel in AA-muizen als in biopten van AA-patiënten. De RA-spiegels waren ook verhoogd in C3H/HeJ muizen met AA (zie beschrijving van het model in het volgende hoofdstuk). C3H/HeJ muizen die gevoed werden met een gezuiverd dieet met veel vitamine A vertoonden een versnelde ontwikkeling van AA.

AA is in verband gebracht met bepaalde menselijke leukocytenantigen (HLA) klasse II allelen, zoals vele auto-immuunziekten. De HLA-antigenen DQB1∗03 (DQ3) en DRB1∗1104 (DR11) werden sterk geassocieerd met een algemene gevoeligheid voor AA (Colombe et al., 1995). Patiënten met alopecia totalis en alopecia universalis bleken een significant verhoogde frequentie van HLA allelen DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4), en DRB1∗1104 (DR11) tot expressie te brengen (Colombe et al., 1999).

In 2010 werd een genoomwijde associatiestudie voltooid, waarin 129 enkel-nucleotide polymorfismen werden geïdentificeerd die geassocieerd waren met AA. De genen die werden geïdentificeerd omvatten die welke verband houden met regulatoire T-cellen, cytotoxische T-lymfocyten-geassocieerd antigeen 4, interleukine (IL)-2, IL-2-receptor A, Eos, cytomegalovirus UL16-bindend eiwit, en de HLA-regio (Petukhova et al., 2010). De studie identificeerde ook twee genen, PRDX5 en STX17, die tot expressie kwamen in HF (Jagielska et al., 2012).

HF geniet een relatieve mate van immuunprivilege die wordt gekenmerkt door downregulatie van major histocompatibility complex (MHC) klasse I en lokale expressie van immunosuppressiva. Normaal gesproken vallen natural killer (NK) cellen aan met afwezige/lage MHC klasse I expressie, dus gezond menselijk anageen HF moet op de een of andere manier ontsnappen aan NK cel aanvallen. Ito et al. (2008) vonden dat immuunontwijking gebeurt via een actieve NK-celonderdrukking. AA HF vertoonde opvallende defecten in NK-celinhibitie/containment, waarbij de NK-celinhibitor macrophage migration inhibitory factor sterk tot expressie werd gebracht door het HF epitheel, en zeer weinig CD56(+)/natural killer group 2D-positieve (NKG2D(+)) NK cellen werden waargenomen in en rond normaal anageen HF. Door middel van flowcytometrie werden veel minder NK functie-activerende receptoren (NKG2D, NKG2C) en significant meer killercel immunoglobuline-achtige receptoren-2D2/2D3 tot expressie gevonden op perifere bloed CD56(+) NK-cellen van gezonde controles dan op die van AA-patiënten.

Xing et al. (2014) toonden aan dat cytotoxische CD8(+)NKG2D(+) T-cellen zowel noodzakelijk als voldoende waren voor de inductie van AA in muismodellen van de ziekte. Globale transcriptionele profilering van muizen- en humane AA-huid onthulde genexpressie handtekeningen die indicatief zijn voor cytotoxische T-cel infiltratie, een interferon-γ (IFN-γ) respons, en upregulatie van verschillende γ-keten cytokines waarvan bekend is dat ze de activatie en overleving van IFN-γ-producerende CD8(+)NKG2D(+) effector T-cellen bevorderen.

Omdat AA wordt aanvaard als een auto-immuunziekte, kan worden geconcludeerd dat bepaalde gastheereiwitten kunnen fungeren als autoantigenen. Leung et al. (2010) isoleerden AA-reactieve HF-specifieke antigenen uit normale menselijke hoofdhuid anagene HF-extracten door immunoprecipitatie met behulp van serumantilichamen van 10 AA-patiënten. De monsters werden geanalyseerd met LC-MALDI-TOF/TOF massaspectrometrie, die een sterke reactiviteit aantoonde voor het haargroeifase-specifieke structurele eiwit trichohyalin in alle AA-sera en voor keratine 16 (K16) in sommige sera. Een MoAb tegen trichohyalin toonde aan dat AA-sera immunoreactiviteit bevatten die colokaliseerde met trichohyalin in de groeifase-specifieke binnenwortelschede van het HF, en AA-serum reactiviteit met anti-K16 antilichaam werd waargenomen in de buitenwortelschede van het HF.

Omdat de pathologie van AA een wisselwerking impliceert tussen de immuuncellen van de gastheer en de cellen van het HF, is het minder geschikt om in vitro of ex vivo modellen te gebruiken om AA te bestuderen dan voor AGA, waarbij het meer gaat om de biologie van het HF alleen. Daarom zijn diermodellen nodig om deze celgemedieerde, orgaanspecifieke autoimmuunziekte te bestuderen.