Alpelisib in the Treatment of Breast Cancer: A Short Review on the Emerging Clinical Data

Introduction

Breast cancer is the leading cause of cancer and the second leading cause of cancer death in women.1 Hormone receptor positive, human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2 negative) breast cancer accounts for over 70% of all breast cancers.1 Recentelijk heeft er een paradigmaverschuiving plaatsgevonden in de behandeling van HR+/HER2-negatieve uitgezaaide borstkanker (MBC) met de ontwikkeling van doelgerichte therapieën, die ertoe hebben geleid dat patiënten langer en met minder toxiciteit leven. Cyclineafhankelijke kinase 4/6-remmers (CDK 4/6i), waaronder palbociclib, ribociclib en abemaciclib, in combinatie met aromataseremmers (AI) of fulvestrant, hebben een revolutie teweeggebracht in de behandeling van HR+/HER2-negatieve MBC en zijn in deze setting de standaard eerstelijnsbehandeling geworden.2-5 Bijkomende behandelingsopties voor HR+/HER2 negatief MBC omvatten de oestrogeenreceptor (ER) antagonist fulvestrant als enkelvoudig middel en de mammalian target of rapamycin (mTOR) remmer everolimus, die beide een effectieve behandeling blijken te zijn voor HR+/HER2 negatief MBC.6,7 Uiteindelijk treedt echter resistentie op tegen endocriene en doelgerichte therapieën, wat de noodzaak van nieuwe therapeutische strategieën rechtvaardigt. In dit overzicht bespreken we de rol van de fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway in borstkanker en de ontwikkeling van PI3K-remmers als therapeutische optie voor borstkankerpatiënten. We zullen ook in detail ingaan op Alpelisib, de eerste goedgekeurde PI3K remmer voor de behandeling van HR+/HER2 negatief MBC.

The PI3K/AKT/mTOR Pathway and Breast Cancer

The PI3K/AKT/mTOR pathway plays a critical role in regulating cell proliferation, growth and survival. Bij borstkanker zijn therapeutische strategieën ontwikkeld om deze drie belangrijke plaatsen in deze pathway aan te pakken. BOLERO-2 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie die de mTOR-remmer everolimus in combinatie met exemestaan vergeleek met exemestaan en placebo bij HR+/HER2-negatieve MBC.7 De mediane progressievrije overleving (PFS) volgens centrale beoordeling was verbeterd van 4,1 maand tot 10,6 maanden (HR 0,36, p<0,001).7 De AKT-remmer capivasertib werd onderzocht in de Fase II FAKTION-studie.8 Deze studie vergeleek capivasertib plus fulvestrant versus fulvestrant en placebo in HR+/HER2-negatief MBC. De mediane PFS was 10,3 maanden in de capivasertibgroep versus 4,8 maanden in de placebogroep (HR 0,58, p= 0,0018).8

PI3K’s zijn een familie van lipidekinasen.9 Stimulatie van receptor tyrosine kinase activeert deze pathway, die op zijn beurt activatie van PI3K in gang zet (figuur 1).10 Klasse I PI3K wordt verder onderverdeeld in subklasse IA en IB.11 Klasse IA PI3K’s zijn heterodimeren bestaande uit een p110α katalytische subeenheid en p85 regulatoire subeenheid.11 Er zijn vier katalytische isovormen van PI3K, waaronder α, β, γ en Δ.11

Figuur 1 Er zijn therapeutische strategieën ontwikkeld om verschillende stappen in de PI3K/AKT/mTOR-route aan te pakken en zo de celproliferatie, -groei en -overleving te blokkeren.

PIK3CA is een oncogen dat codeert voor de p110α katalytische isovorm.11 Drie veel voorkomende mutaties in PIK3CA zijn E545K en E542K op exon 9 en H1047R op exon 20.11 Mutatie van PIK3CA leidt tot activatie van de p110α katalytische isovorm met als gevolg een downstream effect dat uiteindelijk leidt tot ongereguleerde celgroei, proliferatie en overleving.11

PIK3CA blijkt een van de drie somatische mutaties te zijn die vaak bij borstkanker voorkomen.12 Ongeveer 20-50% van alle borstkankers herbergt een PIK3CA-mutatie.11 HR-positieve en HER2-positieve borstkankers zijn de twee subtypes waarin deze mutatie het vaakst voorkomt, met een incidentie van respectievelijk 35% en 23%.11,13 Meer inzicht in de rol van de PIK3CA mutatie in de groei en overleving van kankercellen heeft geleid tot de ontwikkeling van gerichte therapeutica gericht op directe remming van de PI3K pathway.

PI3K Inhibitors

Pan-PI3K Inhibitors

Eerdere strategieën voor remming van PI3K omvatten pan-inhibitie van alle vier de PI3K isovormen. Pan-inhibitie kan potentieel effectief zijn in een brede waaier van tumortypes, maar kan ook geassocieerd zijn met een grotere toxiciteit.

Buparlisib

Buparlisib is een orale pan-PI3K-remmer.14 De BELLE-2 studie was een gerandomiseerde, dubbelblind placebogecontroleerde fase 3 studie waarin de werkzaamheid van buparlisib bij borstkanker werd geëvalueerd.14 In deze studie werden 1147 patiënten opgenomen met HR+/HER2 negatief inoperabel lokaal gevorderd of MBC waarvan de ziekte was gevorderd op of na AI en die maximaal één eerdere lijn chemotherapie hadden gekregen. Patiënten werden willekeurig toegewezen om fulvestrant met of zonder buparlisib te krijgen. De toevoeging van buparlisib verbeterde de mediane PFS in de totale patiëntenpopulatie van 5,0 maanden tot 6,9 maanden (HR 0,78, p=0,00021). Bij patiënten met een door PI3K geactiveerde pathway was de mediane PFS 6,8 maanden in de combinatiegroep vergeleken met 4,0 maanden in de groep met fulvestrant alleen (HR 0,76, p=0,014). De meest voorkomende graad 3-4 adverse events (AE’s) in de combinatiegroep waren verhoogde leverfunctietesten (LFT’s), hyperglykemie en huiduitslag.14

In de fase III BELLE-3 studie werden 432 postmenopauzale vrouwen willekeurig toegewezen aan fulvestrant met of zonder de toevoeging van buparlisib. De patiënten hadden HR+/HER2-negatief lokaal gevorderd of MBC die waren hervallen op of na endocriene therapie en mTOR-remmer. De toevoeging van buparlisib leidde tot verbetering van de mediane PFS van 1,8 maanden tot 3,9 maanden (HR 0,67, p=0,00030). De meest frequente graad 3-4 AE’s in de buparlisib-groep omvatten verhoging van de LFT’s, hypertensie en vermoeidheid.15 Vanwege toxiciteiten en veiligheidsproblemen met slechts een bescheiden verbetering van de PFS, ging dit geneesmiddel niet verder in de verdere ontwikkeling.

Pictilisib

Pictilisib is ook een pan-PI3K-remmer. In de fase II PEGGY-studie werden 183 pre- en postmenopauzale patiënten met HR+/HER2-negatief MBC gerandomiseerd om chemotherapie (paclitaxel) te krijgen met pictilisib of placebo. Er was geen statistisch significante verbetering in PFS met de toevoeging van pictilisib. In de intention to treat (ITT) populatie was de mediane PFS 7,8 maanden in de placebogroep vergeleken met 8,2 maanden met de toevoeging van pictilisib (HR 0,95, p = 0,83). Bij patiënten met een PIK3CA-mutatie was de mediane PFS 5,8 maanden in de placebogroep vergeleken met 7,3 maanden met de toevoeging van pictilisib (HR 1,06, p = 0,88). Pictilisib werd geassocieerd met frequentere ernstige AEs en dosisreducties/discontinueringen in vergelijking met placebo.16

Isoform-Specifieke PI3K-remmers

Isoform-specifieke PI3K-remmers bieden mogelijk de mogelijkheid van hogere doses en mogelijk grotere werkzaamheid met minder toxiciteit in vergelijking met pan-PI3K-remmer.11 Taselisib is een bèta-sparende PI3K-remmer die werd onderzocht in de fase III klinische studie SANDPIPER.17 In deze studie werden 516 postmenopauzale vrouwen gerandomiseerd naar fulvestrant plus placebo of fulvestrant plus taselisib. De combinatiebehandelingsgroep verbeterde de door onderzoekers beoordeelde PFS van 5,4 maanden tot 7,4 maanden (HR 0,70, p = 0,0037). De meest voorkomende graad 3/4 AEs omvatten diarree, hyperglykemie, colitis en stomatitis.17

Alpelisib (NVP-BYL719) is een orale biobeschikbare selectieve remmer van PI3K alfa.10 De veiligheid en verdraagbaarheid van dit geneesmiddel werden voor het eerst in vivo beschreven in PIK3CA gemuteerde solide tumoren.10 Dit leidde tot verdere studies waarin de rol van alpelisib bij PIK3CA gemuteerde borstkanker werd geëvalueerd.

Alpelisib in de behandeling van PIK3CA gemuteerde borstkanker

Na preklinische gegevens die de verdraagbaarheid en werkzaamheid van alpelisib aantoonden, werd de eerste bij mensen uitgevoerde fase Ia studie uitgevoerd om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van alpelisib bij PIK3CA gemuteerde vergevorderde vaste tumoren aan te tonen.18 In deze studie werden 134 patiënten met unresectabele, gevorderde solide tumoren ingeschreven. De meest voorkomende vaste tumortypes waren borst (26,9%), colorectaal (26,1%) en hoofd-hals (14,2%). De resultaten toonden een gunstig veiligheidsprofiel tot een dosis van 400 mg per dag en een dosis van 150 mg tweemaal daags. Objectieve tumorrespons werd waargenomen bij een dosis van 270 mg of hoger eenmaal daags. Totale respons werd waargenomen bij 8 patiënten (6,0%), met partiële respons bij zeven patiënten en één complete respons. Bij patiënten met HR+/HER2-negatieve borstkanker was de mediane PFS 5,5 maanden. De meest voorkomende bijwerkingen waren hyperglykemie (52%), misselijkheid (51%), verminderde eetlust (42%), diarree (40%) en braken (31%). In de dosisescalatiefase traden dosisbeperkende toxiciteiten (DLT’s) op bij in totaal negen patiënten. DLT’s omvatten hyperglykemie (n=2 bij 450mg eenmaal daags dosis en n=4 bij 200mg tweemaal daags dosis), misselijkheid (n=2 bij 450mg eenmaal daags dosis) en gecombineerde hyperglykemie en hypofosfatemie (n=1 bij 150mg tweemaal daags dosis).18

Zoals eerder vermeld, is de incidentie van PIK3CA-mutatie in HR+ borstkanker ongeveer 35%.11,13 Van PIK3K-remming door alpelisib is aangetoond dat het een toename van oestrogeenreceptortranscriptie in borstkankercellen veroorzaakt.19 Daarom is een strategie die is bestudeerd de combinatie van PI3K-remmer met endocriene therapie bij PIK3CA gemuteerde HR+ borstkanker om een grotere aanhoudende therapeutische respons te bereiken in vergelijking met endocriene therapie alleen.20 In een fase Ib studie werden oplopende eenmaal daagse doses alpelisib (300mg, 350mg en 400mg) in combinatie met vaste doses fulvestrant (500 mg) bestudeerd bij 87 postmenopauzale vrouwen met PIK3CA gemuteerd of PIK3CA wild type HR positief MBC.20 Patiënten hadden mediaan vijf eerdere lijnen van antineoplastische therapie gekregen. De maximaal getolereerde dosis (MTD) was 400 mg en de eenmaal daagse dosis van 300 mg werd vastgesteld als de aanbevolen fase 2-dosis. De mediane PFS in de PIK3CA veranderde groep met alpelisib was 9,1 maanden (95% CI, 6,6-14,6) versus 4,7 maanden (95% CI, 1,9-5,6) in de wildtype groep. De totale respons in de PIK3CA veranderde groep was 29% en er werd geen objectieve tumorrespons waargenomen in de wildtype groep. De meest voorkomende graad 3-4 AE’s met alpelisib 400mg eenmaal daags gedoseerd waren hyperglykemie (22%) en maculopapuleuze huiduitslag (13%).20

Met bewijs van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van alpelisib als monotherapie en in combinatie met endocriene therapie, werd een fase 3-studie uitgevoerd om deze bevindingen verder te bevestigen.21 De SOLAR -1-studie was een gerandomiseerde fase 3-studie die de werkzaamheid en veiligheid van alpelisib plus fulvestrant trachtte te evalueren bij patiënten met PIK3CA gemuteerd HR+/HER2 negatief die voorafgaande endocriene therapie hadden gekregen maar geen voorafgaande chemotherapie.21 In totaal werden 572 patiënten ingeschreven in de studie, 341 patiënten hadden een PIK3CA-mutatie. Bij een mediane follow-up van 20 maanden was de mediane PFS bij patiënten met een PIK3CA-mutatie 11,0 maanden in de alpelisib plus fulvestrant combinatiegroep vergeleken met 5,7 maanden in de fulvestrant alleen groep (HR 0,65, p<0,001). De totale respons bij patiënten met een PIK3CA-mutatie was 26,6% in de combinatiegroep vergeleken met 12,8% in de fulvestrant alleen-groep. De meest frequente graad 3-4 AEs in het alpelisib plus fulvestrant cohort waren hyperglykemie (36,6%) en huiduitslag (9,9%). Graad 3 diarree trad op bij 6,7% van de patiënten in de combinatiegroep. Er werd geen graad 4 diarree gerapporteerd. Het percentage discontinuering in de combinatiegroep was 25% vergeleken met 4,2% in fulvestrant alleen groep.21 De resultaten van de SOLAR-1 fase 3-studie leidden tot de FDA-goedkeuring op 24 mei 2019 van alpelisib in combinatie met fulvestrant voor postmenopauzale vrouwen en mannen met HR+/HER2-negatieve, PIK3CA-gemuteerde gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na progressie op of na een op endocriene middelen gebaseerd regime.19

Mechanismen van resistentie en mechanismen van versterkte respons op alpelisib

Er zijn veelvoudige mechanismen van resistentie tegen PI3K-remmers. Het effect van isovormspecifieke PI3K-remmers, zoals alpelisib, kan worden omzeild door activering van andere isovormen en daardoor bevordering van downstream signalering van de PI3K/AKT/mTOR pathway.22 Bijkomende mechanismen zijn activering van downstream effectoren zoals AKT of mTOR.22

Verlies van PTEN is ook een oorzaak van resistentie tegen PI3K-remmers gebleken. In één studie werd circulerend tumor-DNA (ctDNA) en tumorweefsel geanalyseerd van patiënten met HR+/HER2-negatief MBC die deelnamen aan een fase I/II-studie met alpelisib in combinatie met AI.23 De auteurs trachtten resistentiemechanismen te identificeren die zouden kunnen verklaren waarom een subset van patiënten geen klinisch voordeel had bij alpelisib en snel progressie vertoonde na het starten van de behandeling. Klinisch voordeel werd alleen waargenomen bij patiënten die een PIK3CA-mutatie hadden. CtDNA werd vervolgens gebruikt om PTEN-mutaties te identificeren bij 25% van de patiënten. Drie van deze patiënten hadden PTEN-verlies in pre-behandelingsmonsters en bij allen trad snelle progressie van de ziekte op na het begin van de behandeling met alpelisib en AI-therapie. In tumor xenograft modellen werd ook ontdekt dat mutaties in ESR1 leidden tot snelle progressie na de start van alpelisib en AI therapie. Dit ondersteunt verder het idee dat er kruisspraak is tussen PI3K en ER signalering en mutaties in ESR1 kunnen resistentie verder bevorderen en bijdragen aan progressie van de ziekte.23

Terwijl er mechanismen zijn van resistentie tegen alpelisib, zijn er ook mechanismen van versterkte respons op deze therapie. 10-15% van alle PIK3CA-mutante tumoren in alle kankertypes bevatten meerdere PIK3CA-mutaties, voornamelijk dubbele PIK3CA-mutaties.24 Dubbele PIK3CA-mutaties worden vaak aangetroffen in HR+/HER2-negatieve borstkankers. Van dubbele mutaties in cis is aangetoond dat ze de downstream PIK3K pathway signalering en cel/tumor proliferatie verhogen in vergelijking met enkelvoudige mutaties. Er werd een analyse uitgevoerd van het ctDNA van de SANDPIPER studie om de aanwezigheid van PIK3CA mutaties op te sporen. Patiënten met een enkele PIK3CA-mutatie die taselisib kregen, hadden een totale respons van 18,1%. Maar patiënten met meerdere PIK3CA-mutaties die taselisib kregen, hadden een overall respons van 30,2%.24

Alles bij elkaar suggereren bovenstaande gegevens dat identificatie van andere mutaties (d.w.z. ESR1, PTEN) naast PIK3CA en kwantificering van het aantal unieke PIK3CA-mutaties nodig kan zijn om op maat gemaakte therapeutische strategieën te creëren voor patiënten met HR+/HER2-negatief MBC.

PIK3CA-mutatietests

De FDA heeft de Therascreen® PIK3CA-mutatietest goedgekeurd voor de detectie van PIK3CA-mutatie bij patiënten.25 Deze diagnostische test werd gebruikt in het SOLAR-1-onderzoek en detecteert 11 PIK3CA-mutaties in tumorweefselmonsters en/of in ctDNA.21 Er is echter een aanzienlijke heterogeniteit van PIK3CA-mutaties in borstkanker en er kunnen mogelijk extra PIK3CA-mutaties zijn die belangrijke klinische implicaties hebben en die niet met het Therascreen®-assay worden gedetecteerd. In één studie detecteerde het Therascreen®-panel vier veelvoorkomende PIK3CA-mutaties (H1047R, E545K, E542K, H1047L), die 67% van alle PIK3CA-mutaties in de dataset van de studie uitmaakten.25 Bovendien bleek de Therascreen®-assay 80% van de patiënten te detecteren die een bekende PIK3CA-mutatie hebben. Bij patiënten waarvan bekend is dat ze een dubbele PIK3CA-mutatie hebben, identificeerde de Therascreen®-assay beide PIK3CA-mutaties bij slechts 5% van de patiënten.25 Deze studie wijst op de beperkingen van de Therascreen®-assay en mogelijk zou 20% van de patiënten met een bekende PIK3CA-mutatie ongedetecteerd blijven. Bovendien is het onduidelijk wat het klinische belang en voordeel is van alpelisibtherapie bij patiënten met PIK3CA-mutaties die niet worden geïdentificeerd door de Therascreen®-assay, maar mogelijk wel worden gedetecteerd op andere next-generation sequencing-assays.

Toediening/Veiligheid en Toxiciteit

De startdosis van alpelisib is 300 mg eenmaal daags. Er zijn twee dosisreducties beschikbaar: 250 mg eenmaal daags en 200 mg eenmaal daags. Fulvestrant wordt 500mg IM toegediend op dagen 1, 15 en 29 en daarna maandelijks.19

De meest frequente graad 3-4 AE’s waargenomen bij patiënten die alpelisib kregen waren hyperglykemie, ernstige cutane reactie en diarree. Aanvullende bijwerkingen die worden vermeld in de FDA-voorschrijfinformatie omvatten ernstige overgevoeligheid en pneumonitis. Er zijn specifieke controlerichtlijnen opgesteld om deze bijwerkingen aan te pakken. Alle patiënten moeten een nuchtere plasmaglucose (FPG) en HbA1C hebben voorafgaand aan de start met alpelisib. FPG wordt vervolgens eenmaal per week gecontroleerd gedurende de eerste 2 weken en vervolgens ten minste elke 4 weken. HbA1c wordt elke 3 maanden gecontroleerd en indien klinisch geïndiceerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van gecontroleerde type 2-diabetes werden in de SOLAR-1 studie opgenomen, maar patiënten met type 1 en ongecontroleerde type 2-diabetes werden uitgesloten. Patiënten die graad 1 of meer hyperglykemie ontwikkelen, wordt aanbevolen een anti-hyperglykemiebehandeling te starten of te intensiveren.19

Erge cutane reacties, waaronder Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en erythema multiforme (EM), werden gemeld bij respectievelijk 0,4% en 1,1% van de patiënten in het SOLAR-1-onderzoek. Er worden specifieke richtlijnen beschreven voor patiënten die een cutane reactie kunnen ontwikkelen, waaronder het initiëren van topische en/of orale corticosteroïden en orale antihistaminica en het onderbreken of definitief staken van alpelisib. In een subgroep van patiënten in de SOLAR-1 studie, kregen 86 patiënten profylaxe met inbegrip van antihistaminica en de incidentie van alle graad uitslag was 27% versus 54% in de totale populatie. Evenzo was de incidentie van huiduitslag van graad 3 12% in de groep patiënten die profylactische antihistaminica kregen, vergeleken met 20% in de totale populatie. Daarom is profylactisch antihistamine een overweging bij patiënten die alpelisib starten.19

Diarree van alle graden kwam voor bij 58% van de patiënten in de SOLAR-1 studie en 6,7% patiënten ervoeren graad 3 diarree. Er waren geen episoden van graad 4 diarree. Aanbevelingen voor het beheer van diarree omvatten het initiëren en/of intensiveren van antidiarreemedicatie en onderbreking van de alpelisibtherapie.19

Pneumonitis is een minder vaak voorkomende bijwerking die optrad bij 1,8% van de patiënten die alpelisib kregen in de SOLAR-1-studie. Symptomen zoals kortademigheid, hoesten of interstitiële infiltraten bij radiologisch onderzoek doen vrezen voor pneumonitis bij patiënten die alpelisib krijgen. Permanente stopzetting van alpelisib wordt geadviseerd bij elke patiënt die pneumonitis ontwikkelt.19

Toekomstige aanwijzingen

CDK 4/6i (palbociclib, ribocilib of abemaciclib) in combinatie met AI of fulvestrant is de standaard eerstelijnsbehandeling voor HR+/HER2-negatief MBC.2-5 Meer inzicht in de PI3K/AKT/mTOR-route heeft geleid tot de ontwikkeling van therapieën die zich specifiek richten op deze route. Tabel 1 geeft een overzicht van de lopende klinische proeven waarin aanvullende therapeutische strategieën worden geëvalueerd die gericht zijn op deze route.

Tabel 1: Lopende klinische onderzoeken naar therapieën die gericht zijn op het PI3K/AKT/mTOR-pad

In de SOLAR-1-studie werd slechts 5-6% van de patiënten in alle groepen eerder behandeld met een CDK 4/6i.21 Alpelisib is goedgekeurd in combinatie met fulvestrant bij patiënten die gevorderd zijn met endocriene therapie.19 Dit doet de vraag rijzen naar de rol van alpelisib bij patiënten die gevorderd zijn met CDK 4/6i. Momenteel worden klinische studies uitgevoerd om deze vraag te beantwoorden. De eerste resultaten van de BYLieve-studie zijn onlangs gerapporteerd.26 Deze fase II open-label niet-vergelijkende studie evalueert de rol van alpelisib bij de behandeling van HR+/HER2-negatief PIK3CA gemuteerd MBC. De eerste resultaten meldden het cohort van patiënten met onmiddellijke voorafgaande behandeling van CDK 4/6i + AI en die vervolgens alpelisib + fulvestrant kregen. Na 6 maanden was het aandeel patiënten zonder ziekteprogressie 50,4% (95% CI, 41,2-59,6).26 Aanvullende cohorten wachten op rapportage, dit omvat patiënten met onmiddellijke voorafgaande behandeling met CDK 4/6i+fulvestrant, systemische chemotherapie of endocriene therapie.

Alpelisib is ook onderzocht bij HER2-positieve borstkanker. HER2-amplificatie en PIK3CA-mutatie kunnen bij borstkanker vaak tegelijkertijd worden gezien. Van dit gelijktijdig voorkomen is aangetoond dat het de respons op HER2 gerichte therapieën vermindert.27 Hanker en collega’s ontwikkelden een muismodel van HER2+ en PIK3CA gemuteerde borstkankers. Het bleek dat dubbele HER2 amplificatie en PIK3KCA mutatie resulteerde in een snellere tijd tot ziekteprogressie en resistentie opleverde tegen herceptin alleen en in combinatie met pertuzumab en lapatinib. Interessant is dat de resistentie werd overwonnen met behandeling met een PI3K-remmer.27 In een fase I-studie van Jain en collega’s werden patiënten met HER+ MBC die gevorderd waren met taxaan- en trastuzumab-therapie behandeld met alpelisib in combinatie met T-DM1.28 Zeventien patiënten werden ingeschreven en het mediane aantal eerdere therapieën was drie. Bij de veertien patiënten die evalueerbaar waren voor respons, was de totale respons 43%. De meest frequente toxiciteiten waren vermoeidheid, huiduitslag, trombocytopenie en anemie, hyperglykemie, verhoogde leverenzymen en gastro-intestinale toxiciteiten.28 Deze studies tonen veelbelovende resultaten met alpelisib bij de behandeling van HER2 positieve borstkanker, maar verdere studies zullen moeten worden uitgevoerd om deze bevindingen te bevestigen.

Conclusie

De PI3K/mTOR-route speelt een belangrijke rol in celgroei, proliferatie en overleving. Preklinische en klinische studies hebben aangetoond dat remming van deze pathway een belangrijke therapeutische strategie kan zijn bij de behandeling van HR+/HER2 negatief MBC. Alpelisib is het eerste PI3Ki dat is goedgekeurd voor de behandeling van HR+/HER2-negatief MBC bij patiënten met een PIK3CA-mutatie die eerder een endocriene therapie hebben gekregen19 Er zullen nog meer studies moeten worden uitgevoerd om de rol van alpelisib te evalueren bij patiënten die eerder zijn behandeld met CDK 4/6i en de rol bij andere subtypes van borstkanker, waaronder HER2-positieve ziekte. De ontwikkeling van alpelisib voegt niet-chemotherapeutische opties toe voor patiënten met HR+/HER2-negatief MBC en is opnieuw een demonstratie van de verschuiving in de kankerzorg naar gepersonaliseerde geneeskunde en gerichte therapeutica.