Alternatieven voor Antibiotica: Why and How

Het antibioticaresistentieprobleem wordt veroorzaakt door de evolutie en overdracht van genen die resistentie verlenen tegen medisch belangrijke antibiotica in menselijke ziekteverwekkers. De verwerving van dergelijke resistentiegenen door ziekteverwekkers bemoeilijkt de behandeling van ziekten, verhoogt de kosten van de gezondheidszorg en verhoogt de morbiditeit en mortaliteit bij mens en dier. Naarmate de resistentie tegen antibiotica zich verder ontwikkelt, worden antibiotica die als laatste redmiddel worden gebruikt, nog kostbaarder. Het verminderen of voorkomen van de verspreiding van antibioticaresistentiegenen in menselijke ziekteverwekkers is momenteel van groot internationaal belang.

De complexe factoren die tot het antibioticaresistentieprobleem hebben geleid, komen aan het licht bij het onderzoeken van mogelijke oplossingen om dit probleem te verminderen of te voorkomen. Ten eerste hebben meer dan 70 jaar antibioticagebruik al diverse en zeer mobiele antibioticaresistentiegenen geselecteerd in menselijke ziekteverwekkers en verwante bacteriën. Deze resistente bacteriën verspreiden zich in het milieu via het water, de lucht, in het wild levende dieren en de mens, zodat gerichte bestrijdingsstrategieën nodig zijn om de verspreiding in het milieu van antibioticaresistente bacteriën vanuit “hot spots” van potentiële resistentieontwikkeling te verminderen. Ten tweede kunnen zeer mobiele resistentiegenen horizontaal van de ene bacterie op de andere worden overgedragen. De overdracht van resistentiegenen kan door antibiotica zelf worden gestimuleerd. Daarom is een verstandig gebruik van antibiotica een mogelijke strategie om de verspreiding van resistentiegenen onder bacteriën te vertragen. Ten slotte kunnen nieuwe resistentiegenen die nog niet klinisch relevant zijn, door selectieve druk uit de enorme reservoirs van omgevings- en commensale bacteriën naar voren komen. In vergelijking met antropogeen geselecteerde resistentiegenen worden deze resistentiegenen niet vaak aangetroffen op mobiele genetische elementen (MGE’s), zodat zij een selectieproces in verschillende stappen moeten doorlopen voordat zij in een menselijk pathogeen terechtkomen, zoals integronen, transposons en plasmiden. Een voorbeeld hiervan is het ontstaan van de klinisch relevante en door plasmiden overgedragen CTX-M-5 “extended-spectrum beta-lactamases” uit het chromosoom van de commensale bacterie Kluyvera ascorbata. Antibioticavoorzichtigheid is ook belangrijk om de selectieve druk te verminderen voor de uiteindelijke opkomst van nog onbekende antibiotica-resistentiegenen.

Antibioticaprudentie is het gebruik van antibiotica alleen wanneer ze uitdrukkelijk nodig zijn en in de meest geschikte dosis voor de behandeling van de ziekte. Dit is een nevelig concept dat moeilijk te definiëren is – vooral in gevallen van menselijke gezondheid wanneer de gezondheid van het individu, niet van de bevolking, van onmiddellijk belang is. Niettemin staat de beschikbaarheid van doeltreffende alternatieven voor antibiotica centraal bij het uitvoeren van een voorzichtige antibioticabehandeling. Het gebruik van antibiotica-alternatieven om de gezondheid te bevorderen en ziekte te verminderen, zal het antibioticagebruik verminderen, waardoor de selectieve druk voor het ontstaan en de overdracht van antibiotica-resistentiegenen afneemt.

Antibiotica worden gebruikt voor de behandeling en preventie van ziekten bij zowel mensen als dieren. Historisch werden antibiotica ook gebruikt om de groei bij voedselproducerende dieren te bevorderen, hoewel deze praktijk in de Verenigde Staten niet langer is toegestaan. Aan deze meervoudige toepassingen kan worden voldaan met diverse alternatieven, waarvan enkele in tabel 1 zijn opgenomen.

Voor de behandeling van specifieke ziekten bestaan tal van alternatieven voor antibiotica, waaronder bacteriofaagtherapie , roofbacteriën , bacteriocines , en competitieve uitsluiting van ziekteverwekkers . Helaas heeft geen van deze alternatieven consequent een werkzaamheid aangetoond die vergelijkbaar is met die van antibiotica. Het voordeel van deze benaderingen is echter dat alleen de ziekteveroorzakende bacterie het doelwit van de behandeling is, en niet de andere leden van de commensale, nuttige microbiële gemeenschappen van de gastheer. Dit in tegenstelling tot de meeste antibiotica, die over het algemeen neveneffecten hebben op commensale bacteriën naast het pathogene doelwit. Verdere ontwikkeling van deze specifieke benaderingen voor de behandeling van ziekten is gerechtvaardigd om de leverbaarheid, werkzaamheid en betrouwbaarheid als antibiotica-alternatieven te verbeteren.

Bacteriofaag- of faagtherapie behoort tot de meest onderzochte van de alternatieven voor antibiotica voor de behandeling van ziekten. Faagvirussen infecteren bacteriën, en het gebruik van fagen voor de behandeling van bacteriële ziekten wordt al meer dan een eeuw onderzocht. Verscheidene faagtherapeutische produkten zijn beschikbaar en in gebruik in Oost-Europa, maar de wisselende werkzaamheid heeft ertoe geleid dat faagtherapeutische produkten in de Verenigde Staten niet op de markt komen. Voordelen van faagtherapie zijn de specificiteit voor een doelpopulatie van bacteriën en de werkzaamheid bij lokale of mucosale infecties. Nadelen zijn onder meer dat de therapie kennis van de doelbacterie en voldoende hoge populaties van de doelbacterie vereist, en dat resistentie kan ontstaan. Dus de therapeutische faag zou moeten worden bijgewerkt.

Hoewel de behandeling van ziekten het meest voor de hand liggende gebruik van antibiotica is, wordt een groot deel van de antibiotica gebruikt voor ziektepreventie. Bij varkens wordt ruwweg de helft van alle antibiotica gebruikt voor ziektepreventie. Ziektepreventie bij mens en dier is verbeterd dankzij de huidige kennis van hygiëne en voeding. Voortdurende verbeteringen op het gebied van hygiëne en voeding, met name in de veehouderij, zullen bijdragen tot een verminderd antibioticagebruik. Naast deze schijnbaar primitieve ingrepen hebben moleculaire ontwikkelingen zoals vaccinatie een belangrijke rol gespeeld bij het terugdringen van primaire en secundaire bacteriële infecties die het gebruik van antibiotica noodzakelijk zouden hebben gemaakt. Vaccins blijven een van de belangrijkste manieren om infecties te voorkomen.

Een andere veelbelovende interventie is het gebruik van immunotherapeutica, dat zijn moleculen die het immuunsysteem van de gastheer stimuleren om in het algemeen ziekte te voorkomen op infectie-gevoelige momenten. Een succesvol immunotherapeuticum in de menselijke gezondheidszorg is pegfilgrastim, een granulocyte kolonie-stimulerende factor (G-CSF) die wordt gebruikt om neutrofielenproductie te induceren bij chemotherapeutische patiënten met een laag neutrofielenaantal . Het op peil houden van het aantal neutrofielen in het bloed helpt het immuunsysteem infecties te voorkomen. Immunotherapeutica zijn ook gebruikt voor landbouwdoeleinden met pegbovigrastim, een boviene G-CSF die vóór het werpen aan runderen wordt toegediend om het immuunsysteem te stimuleren en de incidentie van mastitis te verminderen. Het voordeel van deze immunotherapeutica is dat zij in het algemeen het immuunsysteem stimuleren om besmettelijke ziekten te voorkomen. Het nadeel is dat de timing van toediening nauwkeurig moet zijn, wat een potentiële uitdaging is voor toepassingen op boerderijen.

Ten slotte heeft het gebruik van pro-, pre-, of synbiotica om de microbiële gemeenschap in de darm te moduleren in de richting van gezondheid een inconsistente werkzaamheid laten zien. Probiotica zijn levende organismen die opzettelijk aan een gastheer worden gevoerd en die typisch bekend staan als “goede” bacteriën, prebiotica zijn moleculaire precursoren om de aanwezigheid van de bestaande “goede” darmmicrobiota van een gastheer uit te breiden, en synbiotica zijn een combinatie van beide. Al deze “-biotica” zijn bedoeld om de darmmicrobiota te beïnvloeden op een manier die de gezondheid verbetert. De microbiële darmgemeenschap van zoogdieren is echter een complex consortium van meer dan 500 verschillende bacteriesoorten, en het ontbreekt onderzoekers momenteel aan kennis over het precieze mechanisme van de wijze waarop elk lid bijdraagt tot de gezondheid van de gastheer. Dit gebrek aan inzicht draagt waarschijnlijk bij tot de wisselende resultaten met het moduleren van de microbiële darmgemeenschap als een alternatief voor antibiotica. Onderzoek naar hoe darmbacteriën met elkaar en met hun dierlijke gastheren interageren, is momenteel wereldwijd een actief onderzoeksgebied.

Samenvattend, oplossingen voor het antibioticaresistentieprobleem zijn veelzijdig en omvatten het verminderen van het gebruik van antibiotica via het gebruik van alternatieve producten. Geen enkel alternatief zal alle toepassingen van antibiotica vervangen, omdat een verscheidenheid aan specifieke en algemene methoden nodig is om zowel ziekte te voorkomen als te behandelen. Immunotherapeutica, vaccins en modulatie van de darmmicrobiota zouden tot de meest veelbelovende benaderingen kunnen behoren.

Doe mee aan het gesprek!

Tweet dit! Omdat antibioticaresistentie zich blijft ontwikkelen, zijn oplossingen belangrijker dan ooit. Een blik op alternatieven: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet dit! Geen enkel alternatief zal alle antibioticagebruik vervangen om antibioticaresistentie te verminderen. Hier zijn enkele opties: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet dit! Nieuw artikel van @theNAMedicine identificeert verschillende alternatieven voor antibiotica bij de behandeling/preventie van ziekten: http://bit.ly/2uAHzZ7

Download de grafiek hieronder en deel hem op sociale media!

1. Stokes, H. W., and M. R. Gillings. 2011. Gene flow, mobile genetic elements and the recruitment of antibiotic resistance genes into gram-negative pathogens. FEMS Microbiology Reviews 35(5):790-819. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00273.x
2. Humeniuk, C., G. Arlet, V. Gautier, P. Grimont, R. Labia, and A. Philippon. 2002. ß-lactamases van Kluyvera ascorbata, waarschijnlijke progenitors van sommige plasmide-gecodeerde CTX-M types. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46(9):3045-3049. https://doi.org/10.1128/AAC.46.9.3045-3049.2002
3. Allen, H. K., U. Y. Levine, T. Looft, M. Bandrick, and T. A. Casey. 2013. Behandeling, promotie, commotie: Antibiotica alternatieven bij voedselproducerende dieren. Trends in Microbiologie 21(3):114-119. https://doi.org/10.1016/j.tim.2012.11.001
4. Chan, B. K., S. T. Abedon, and C. Loc-Carrillo. 2013. Faagcocktails en de toekomst van faagtherapie. Toekomstige microbiologie 8(6):769-783. https://doi.org/10.2217/fmb.13.47
5. Kadouri, D. E., K. To, R. M. Q. Shanks, and Y. Doi. 2013. Roofzuchtige bacteriën: Een potentiële bondgenoot tegen multidrug-resistente gram-negatieve pathogenen. PLoS One 8(5):e63397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063397
6. Cotter, P. D., R. P. Ross, and C. Hill. 2013. Bacteriocines-een levensvatbaar alternatief voor antibiotica? Nature Reviews Microbiology 11:95-105. https://doi.org/10.1038/nrmicro2937
7. Schneitz, C. 2005. Concurrentie-uitsluiting bij pluimvee – 30 jaar onderzoek. Food Control 16(8):657-667. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2004.06.002
8. Abedon, S. T., S. J. Kuhl, B. G. Blasdel, and E. M. Kutter. 2011. Faagbehandeling van menselijke infecties. Bacteriofaag 1(2):66-85. https://doi.org/10.4161/bact.1.2.15845
9. Apley, M. D., E. J. Bush, R. B. Morrison, R. S. Singer, and H. Snelson. 2012. Use estimates of in-feed antimicrobials in swine production in the United States. Foodborne Pathogens and Disease 9(3):272-279. Beschikbaar op: http://singerepidemiology.org/publication/use-estimates-of-in-feed-antimicrobials-in-swine-production-in-the-united-states/ (geraadpleegd op 31 augustus 2020).
10. National Animal Health Monitoring System. 2015. Varkens 2012: Part II: Reference of swine health and health management in the United States, 2012. Fort Collins, CO: US Department of Agriculture. Beschikbaar op: https://www.aphis.usda.gov/animal_health/nahms/swine/downloads/swine2012/Swine2012_dr_PartII.pdf (geraadpleegd op 27 januari 2017).
11. Molineux, G. 2004. Het ontwerp en de ontwikkeling van pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta®). Current Pharmaceutical Design 10(11):1235-1244. https://doi.org/10.2174/1381612043452613
12. Gaggia, F., P. Mattarelli, and B. Biavati. 2010. Probiotica en prebiotica in diervoeding voor een veilige voedselproductie. International Journal of Food Microbiology 141:S15-S28. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2010.02.031