Amifostine (WR-2721), een cytoprotectief middel tijdens de behandeling met hoge doses cyclofosfamide van non-Hodgkin lymfomen: a phase II study
Braz J Med Biol Res, July 2000, Volume 33(7) 791-798
Amifostine (WR-2721), a cytoprotective agent during high-dose cyclophosphamide treatment of non-Hodgkin’s lymphomas: a phase II study
C.A. De Souza1, G. Santini2, G. Marino2, S. Nati2, A.M. Congiu2, A.C. Vigorito1 en E. Damasio2
1Centro de Hematologia e Hemoterapia, Unidade de Transplante de Medula, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil
2Departement Hematologie, San Martino Ziekenhuis, Genua, Italië
Abstract
Abstract 
Clinische studies wijzen uit dat amifostine bescherming kan bieden aan verschillende normale weefsels zonder de antitumorrespons te verminderen.tumorrespons. Wanneer het voorafgaand aan chemotherapie of radiotherapie wordt toegediend, kan het een breed spectrum van cytoprotectie bieden, ook tegen alkylerende geneesmiddelen. Het beschermingsmechanisme berust op het metabolisme in normaal weefsel door membraangebonden alkalische fosfatase. De toxiciteit van dit geneesmiddel is matig, waarbij hypotensie, misselijkheid en braken, en hypocalciëmie worden waargenomen. Wij rapporteren een fase II studie met amifostine als beschermend middel tegen hoge-dosis cyclofosfamide (HDCY) (7 g/m2), gebruikt om perifere bloed progenitorcellen (PBPC) te mobiliseren en om de tumorlast te verminderen. Wij namen 29 patiënten op, 22 (75,9%) met agressief en 7 (24,1%) met indolent non-Hodgkin lymfoom (NHL), die 58 infusies met amifostine ondergingen en vergeleken hen met een historische groep (33 patiënten) met agressief NHL en behandeld met VACOP-B gevolgd door HDCY. De belangrijkste resultaten ten gunste van amifostine waren de vermindering van de intensiteit van de cardiale, pulmonale en lever toxiciteit, en een significante vermindering van de frequentie en ernst van mucositis (P = 0,04). Geen van de 29 patiënten overleed in de beschermde groep, terwijl in de historische groep 2/33 patiënten overleden als gevolg van cardiale of pulmonaire toxiciteit en 2 patiënten de therapie staakten als gevolg van toxiciteit. Amifostine verhinderde de aplastische fase na HDCY niet. PBPC collectie en hematologisch herstel waren adequaat in beide groepen. Het aantal CFU-GM (colony-forming units-granulocyte/macrophage) kolonies en mononucleaire cellen in de afereseproducten was significant hoger in de amifostinegroep (P = 0,02 en 0,01, respectievelijk). De bijwerkingen waren mild en gemakkelijk onder controle te houden. Wij concluderen dat amifostinebescherming nuttig zou moeten zijn in HDCY om normale weefsels te beschermen, met aanvaardbare bijwerkingen.
Trefwoorden: amifostine, cytoprotectie, non-Hodgkin lymfoom, hoge dosis cyclofosfamide, perifeer bloed progenitorcel mobilisatie
Inleiding
De twee grootste obstakels voor een effectieve kankertherapie zijn resistentie tegen medicijnen en toxiciteit voor normale organen, die het gebruik van optimale doses en schema’s in de weg staan. Een selectief cytoprotectief middel met een breed spectrum dat de tolerantie van de patiënt verbetert, zou de toediening van hogere cumulatieve doses chemotherapie mogelijk kunnen maken en zou de levenskwaliteit verbeteren, een nuttige aanvulling in de kankergeneeskunde.
Amifostine is een pro-geneesmiddel dat in het weefsel door alkalische fosfatase wordt gedefosforyleerd tot een vrij thiol, de actieve metaboliet (WR-1065) (1-3). Het werkt als een krachtige scavenger van zuurstof vrije radicalen geïnduceerd door ioniserende straling en bepaalde vormen van chemotherapie (1-3). Het beschermingsmechanisme is gebaseerd op fysiologische verschillen tussen de twee weefseltypes en op een differentiële opname van amifostine in normaal en tumorweefsel (4). Gebleken is dat de cytoprotectie alleen correleert met de intracellulaire niveaus van de thiolmetaboliet WR-1065 (2). Verdere reactie met andere intracellulaire thiolgroepen vormt ofwel zijn symmetrische disulfide of gemengde disulfiden. De waterstofatoomdonatie van deze metabolieten vergemakkelijkt direct chemisch herstel op plaatsen van DNA-beschadiging. Amifostine beschermt selectief een breed scala van normale weefsels tegen de toxiciteit van chemotherapie en bestraling zonder de anti-tumoractiviteit van de agentia te beïnvloeden (3,5-7). Vele experimenten hebben aangetoond dat er geen aanwijzingen zijn dat het anti-tumor effect wordt verzwakt wanneer amifostine bescherming biedt (1,8,9). Pre-incubatie met amifostine of WR-1065 verbeterde de kolonie-vormende capaciteit van het beenmerg progenitors, waardoor het herstel van CFU-GEMM (kolonie-vormende eenheden-granulocyt/erythroid/macrophage/mega-karyocytic) en BFU-E (burst-vormende eenheden-erythroid) tot zeven-voudig (1,10). Belangrijke bijwerkingen van amifostine zijn misselijkheid, braken en hypotensie (1,11,12). Een bijkomende bijwerking is voorbijgaande hypocalciëmie als gevolg van remming van de afgifte van bijschildklierhormoon (1,13). De klinisch belangrijkste en dosisbeperkende toxiciteit is hypotensie, meestal aan het eind van de infusie en snel omkeerbaar door stopzetting van het geneesmiddel (1,11,12). Het precieze mechanisme van hypotensie is onduidelijk, maar het lijkt verband te houden met een directe vasodilatator (14).
In het licht van deze overwegingen rapporteren wij hier een fase II-studie met amifostinebescherming bij patiënten die werden behandeld met een hooggedoseerd alkyleringsmiddel (cyclofosfamide (CY), 7 g/m2), om perifere bloedprogenitorcellen (PBPC) te mobiliseren en de tumormassa te verminderen bij patiënten die lijden aan non-Hodgkin-lymfomen (NHL). Het doel van dit onderzoek was de haalbaarheid, bijwerkingen en de mate van weefsel- en orgaanbescherming door amifostine te bestuderen.
Patiënten en methoden
Van februari 1997 tot juni 1999 werden 29 patiënten (14 mannen en 15 vrouwen), met een mediane leeftijd van 46 jaar (range 18-56), 22 (75,9%) met agressief NHL en 7 (24,1%) met indolent NHL, in de studie opgenomen. Zeven van de 29 patiënten (24,1%) waren in complete remissie, 15 (51,8%) in partiële remissie, en 7 (24,1%) waren non-responders. Twaalf (41,3%) patiënten hadden eerder één lijn chemotherapie gekregen; 11 (37,9%), twee lijnen, en 6 (20,8%), drie of meer (mediane behandeling, 2 chemotherapielijnen; range 1-5). De 29 patiënten ondergingen in totaal 58 CY-infusies, beschermd door amifostine tijdens de mobilisatieprocedure van progenitorcellen (15). De totale CY dosis (7 g/m2) werd verdeeld in 5 gelijke infusies (1,4 g/m2). Amifostine werd 30 min. voor de eerste en 5e CY infusie toegediend, zoals weergegeven in tabel 1. Amifostine werd gedurende 15 min. toegediend en CY werd 15 min. na het einde van de amifostine-infusie toegediend. De urine pH werd bepaald vóór amifostine-infusie en deze moest ³7,0 zijn. Patiënten met een pH <7 werden behandeld met natriumbicarbonaat om de ideale pH te bereiken vóór de infusie. Zevenentwintig (93,1%) patiënten werden tweemaal beschermd met 740 mg/m2 amifostine, terwijl slechts twee (6,9%) patiënten 910 mg/m2 kregen in elk van de twee infusies. Echocardiografie werd gebruikt als criterium voor de procedure. Patiënten met een ventriculaire ejectiefractie van minder dan 60% ondergingen geen therapie en patiënten met grenswaarden werden onderworpen aan scintigrafie voorafgaand aan hoge-dosis cyclofosfamide (HDCY).
We analyseerden neutrofielen en trombocyten herstel, mediaan aantal en bereik van leukaferese, totaal mononucleaire cellen, CD34+ cellen en CFU-GM kolonies verkregen uit leukaferese producten. CD34-cellen werden gekwantificeerd volgens een wijziging van de door Sutherland et al. beschreven methode (16). Bij deze wijziging werd het CD14/FITC-antilichaam gebruikt in plaats van CD45 om contaminatie uit te sluiten met myeloïde/monocytaire cellen van de CD34/PE-positieve populatie die als CD14-negatief werd gedefinieerd en een lage relatieve granulariteit of interne complexiteit vertoonde. De in vitro kolonievormingstest werd uitgevoerd door uitplating van totale niet-gestimuleerde perifere bloedleukocyten, verkregen na sedimentatie van rode bloedcellen in aanwezigheid van 33% Emagel, zoals elders beschreven (17). Het totale aantal CD34+ cellen (x 106/kg) en CFU-GM (x 104/kg) werd bepaald door hun frequentie per ml te vermenigvuldigen met het totale volume van de gecryopreserveerde celsuspensie en te delen door het lichaamsgewicht. Wij vergeleken deze resultaten met een historische niet-beschermde groep bestaande uit 40 patiënten met agressief NHL. Voordat zij HDCY kregen, werden deze patiënten behandeld met een mediaan aantal van 8 kuren VACOP-B (18), en 33 patiënten ondergingen HDCY therapie gevolgd door granulocyte kolonie-stimulerende factor (G-CSF) om PBPC te verzamelen en de tumorlast te verminderen. Zeven patiënten ondergingen geen HDCY vanwege vroegtijdig overlijden of progressie van de ziekte. Tabel 2 toont de kenmerken van de patiënten, en tabel 1 toont het tijdschema voor HDCY-toediening.
Bijwerkingen gerelateerd aan amifostine en evaluatie van toxiciteit
De belangrijkste korte-termijn bijwerkingen van amifostine waren de aanwezigheid van misselijkheid en/of braken, hypotensie, hypocalciëmie en griepachtige symptomen. De bloeddruk werd tijdens de amifostine-infusie om de 5 minuten bepaald. De infusie werd verminderd wanneer de systolische bloeddruk meer dan 10% daalde of wanneer deze >20 mmHg daalde over een periode van 5 min of wanneer symptomatische hypotensie aanwezig was. Serumcalciumspiegels werden bepaald voor, tijdens en na amifostine-infusie en met tussenpozen van 24 uur gedurende 4 dagen. De bijwerkingen werden behandeld met methylprednisolon en/of intraveneuze calciuminjecties. Dertien patiënten werden preventief behandeld met dexamethason (20 mg, tweemaal daags), intraveneuze calciuminjectie en glanisentron (3 mg, iv) ongeveer 90 min vóór amifostine-infusie. De toxiciteit van HDCY werd bepaald volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Er werd geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënten volgens de voorschriften van de instelling.
Statistische analyse
De analyse was gebaseerd op gegevens voor de amifostinegroep versus de historische niet-beschermde groep. Ons hoofddoel was om de theoretische voordelen van amifostine cytoprotectie te vergelijken. Alle gegevens werden geanalyseerd met beschrijvende statistische methoden en de proporties van patiënten binnen elke groep van kenmerken en uitkomst, inclusief bijwerkingen op korte termijn, werden vergeleken met de Fisher-test. Bovendien werden vergelijkingen van de continue variabelen uitgevoerd door de Mann-Whitney test, met het significantieniveau vastgesteld op P<0,05.
Resultaten
Amifostine-beschermde groep
De belangrijkste symptomen gerelateerd aan amifostine-infusies waren misselijkheid en braken bij 12/58 patiënten (20,6%), hypotensie bij 26/58 (44,8%), hypocalciëmie bij 4/58 (6,9%), en griepachtige symptomen bij 2/58 (3,5%). Alle symptomen waren mild en gemakkelijk onder controle te houden door het gebruik van methylprednisolon (125 mg, iv) of calciumgluconaat (100-300 mg, iv) indien nodig. Drieëntwintig patiënten (79%) hadden koorts van onbepaalde oorsprong, die onder controle werd gehouden met antibiotica. Eén patiënt vertoonde graad 1 mucositis, twee patiënten vertoonden lijnbesmetting door Staphylococcus aureus, die werd bestreden met vancomycine, en één patiënt overleed als gevolg van progressieve ziekte. Twee patiënten vertoonden cardiale toxiciteit, graad 1 en graad 2, respectievelijk. Er werd geen ernstige toxiciteit (graad 3 en 4) waargenomen in lever, nieren of longen (tabel 3). Wat hypotensie betreft, toont figuur 1 een lichte verlaging van de bloeddruk (mediaan van ongeveer 7,5%), 15 tot 30 minuten na het begin van de amifostine-infusie. Er werden geen infusies gestopt vanwege hypotensie. Figuur 2 toont een lichte verlaging van serumcalcium 72 uur na amifostine-infusie (mediane verlaging van ongeveer 6%). De mediane dag voor neutrofielenaantallen boven 0,5 x 109/l was de 12e (10e-18e), voor aantallen >1,0 x 109/l was het de 13e (10e-19e), voor bloedplaatjes >20 x 109/l was het de 11e (9e-25e) en voor bloedplaatjes >50 x 109/l was het de 12e (9e-30e). Het mediane aantal aferes was 2 (tussen 1-9), de mediane totale mononucleaire celtelling was 8,26 x 108/kg (3,3-29,9), de mediane telling van CD34+ cellen was 12,35 x 106/kg (2,0-74.1), en het mediane aantal CFU-GM-kolonies was 114,14 x 104/kg (27,7-680,0).
|
|
Figuur 1 – Bloeddrukcijfer na amifostine-infusie. |
|
|
Figuur 2 – Serumcalcemie na amifostine-infusie. |
Historische groep
Veertig patiënten met agressief NHL werden in de studie opgenomen en kregen mediaan 8 cycli VACOP-B als eerstelijnstherapie. Zeven patiënten ondergingen geen HDCY vanwege progressie van de ziekte of vroegtijdig overlijden. Drieëndertig patiënten ondergingen HDCY zonder amifostinebescherming. Vier patiënten ondergingen geen autologe beenmergtransplantatie vanwege ernstige toxiciteit na HDCY. Twee patiënten overleden, één door hartfalen en één door longfibrose. Bovendien hadden twee patiënten ernstige lever- en niertoxiciteit, respectievelijk graad 3 en graad 4. Tabel 3 toont de toxiciteit gerelateerd aan HDCY in deze groep. De mediane dag voor neutrofielenaantallen boven 0,5 x 109/l was de 10e (7e-17e), voor aantallen >1,0 x 109/l was het de 10e (8e-21e), voor bloedplaatjes >20 x 109/l was het de 11e (7e-27e), en voor bloedplaatjes >50 x 109/l was het de 13e (8e-43e). Patiënten ondergingen leukaferese op mediaan dag 12 (range 10-16). Er werden mediaan 3 afereses (tussen 1-7) uitgevoerd. Het mediane aantal geoogste mononucleaire cellen was 6,10 x 108/kg (spreiding 0,14-23,9), het mediane aantal CD34+ cellen was 17,08 x 106/kg (spreiding 2,87-103,0), en het mediane aantal CFU-GM kolonies was 45.0 x 104/kg (range 1,16-681,0).
Vergelijking tussen twee groepen
Tabel 3 toont de niet-hematologische toxiciteit volgens de WHO-graden in beide geanalyseerde groepen en de statistische significantie ervan. Mucositis toxiciteit was frequenter in de niet-beschermde groep (P = 0,04). De belangrijkste klinische verschillen werden echter waargenomen in de ernst van de toxiciteit. In de historische groep zagen we ernstige cardiale, renale, lever- en pulmonale toxiciteit, waaronder twee dodelijke gevallen. Er werden geen verschillen in hematologische toxiciteit waargenomen tussen de groepen. Neutrofielen herstelden zich sneller in de historische groep (P<0,001), terwijl er geen verschil tussen de groepen werd waargenomen wat betreft het herstel van de bloedplaatjes. PBPC collecties waren vergelijkbaar in beide groepen in termen van CD34+ cel aantallen. Het aantal CFU-GM kolonies en mononucleaire cellen was echter significant hoger in de amifostine-beschermde groep (P = 0,02 en P = 0,01, respectievelijk). Het mediane aantal afereses was 3 (1-9) in de historische groep en 2 (1-7) in de amifostinegroep, waarbij een trend ten gunste van de amifostinegroep werd aangetoond (P = 0,06). Tabel 4 toont de biologische gegevens betreffende PBPC mobilisatie in beide groepen.
Discussie
Deze fase II-studie met amifostine als cytoprotectief middel na een infusie van 7 g/m2 cyclofosfamide geeft aan dat amifostine en zijn vrije thiolderivaat de meeste weefsels en organen bescherming kunnen bieden tegen HDCY. Amifostine was in staat om ernstige en dodelijke cardiale en pulmonaire toxiciteit te voorkomen, en de frequentie en ernst van niertoxiciteit en mucositis te verminderen. Veel antineoplastische geneesmiddelen zijn bestudeerd met cytoprotectieve middelen, waaronder de anthracyclines, daunorubicine en doxorubicine, het anthracenedion, mitoxanthrone, paclitaxel, diaziquone, cisplatine, en thiotepa (1). Er zijn echter maar weinig studies waarin bescherming tegen hoge doses alkylerende geneesmiddelen is gebruikt bij beenmergtransplantatie en/of mobilisatieprocedures (19). Een one-way cross-over fase II studie werd uitgevoerd om het beschermende effect van amifostine tegen cyclofosfamide-geïnduceerde hematologische toxiciteit te evalueren (20). De patiënten kregen 1500 mg/m2 CY alleen, beschermd met 740 mg/m2 amifostine. Amifostine verminderde het neutrofiele nadir aanzienlijk (P<0,001) en verkortte de duur van neutropenie graad 4 (P£0,016). De CY dosering was echter veel lager dan die welke in onze studie werd gebruikt, en de organische toxiciteit werd niet geëvalueerd. Anderzijds gaf onze studie waarbij 7 g/m2 CY werd gebruikt geen voordeel te zien wat betreft hematologische bescherming in vergelijking met de historische groep. Het aantal CFU-GM en mononucleaire cellen was echter significant hoger ondanks meer chemotherapiecycli die eerder waren toegepast op de meeste van de beschermde patiënten, wat suggereert dat amifostine de progenitorcellen beschermt. Bovendien zagen wij een tendens ten gunste van de amifostinegroep wat betreft het aantal aferalingen, dat lager was in de beschermde groep (P = 0,06). Een belangrijk verschil in het voordeel van amifostinebescherming was de vermindering van ernstige niet-hematologische toxiciteit, met name nier-, lever-, long- en harttoxiciteit. Bovendien werd mucositis slechts bij één patiënt waargenomen (graad 1) en werd geen behandelingsgerelateerd overlijden waargenomen in de beschermde groep. De keuze van de beschermende dosering amifostine die in deze studie werd gebruikt, werd eerder bepaald (21,22), variërend van 740 tot 910 mg/m2, en lijkt veilig te zijn en weinig bijwerkingen te hebben. De bijwerkingen van amifostine waren mild en gemakkelijk onder controle te houden. Bij 58 infusies waren de belangrijkste bijwerkingen misselijkheid en braken, hypotensie, en klinische en/of laboratoriumhypocalciëmie. Misselijkheid en braken moeten worden behandeld met zorgvuldige controle van de vochtbalans, te beginnen vóór de infusie en met gebruik van anti-emetische medicatie voorafgaand aan en in combinatie met amifostine. Hypotensie kan onder controle worden gehouden door hydratatie voorafgaand aan de amifostine-infusie, door de patiënten in rugligging te houden en hun bloeddruk elke 5 minuten te controleren. De calciumspiegel was de enige parameter die dagelijks gecontroleerd moest worden gedurende vier tot vijf dagen na amifostine-infusie.
De toediening van amifostine als cytoprotectief geneesmiddel tegen HDCY lijkt eenvoudig te zijn en een aanvaardbaar toxiciteitsprofiel te hebben. Er was geen bewijs van verzwakking van de anti-tumor effecten in vele uitgevoerde experimenten (8,9). Zorgvuldige selectie van patiënten, profylactische therapie vóór amifostine en controle van de bloeddruk tijdens de infusie kunnen sommige van de geassocieerde bijwerkingen tot een minimum beperken. Verder onderzoek naar de cytoprotectieve effecten van amifostine met hooggedoseerde alkylerende chemotherapie, in het bijzonder HDCY in combinatie met groeifactoren, en het nut ervan in de therapie en de mobilisatieprocedure van progenitorcellen is nodig om het belang van deze procedure voor weefsel- en orgaanbescherming te bevestigen. Gerandomiseerde trials, inclusief kosten-batenanalyse, zijn nodig om het klinische nut van amifostine bij de behandeling van HDCY aan te tonen.
1. List AF, Heaton R, Glinsmann-Gibson B & Capizzi RL (1996). Amifostine beschermt primitieve hematopoietische progenitors tegen de cytotoxiciteit van chemotherapie. Seminars in Oncology, 23 (Suppl 8): 58-63.
2. Smoluk GD, Fahey RC, Calabro-Jones PM, Aguilera JA & Ward JF (1988). Radio-bescherming van cellen in cultuur door WR-2721 en derivaten: Vorm van het geneesmiddel verantwoordelijk voor de bescherming. Cancer Research, 48: 3641-3647.
3. Calabro-Jones PM, Agulera JA, Ward JF, Smoluk GD & Fahey RC (1988). Opname van WR-2721 derivaten door cellen in cultuur: Identification of the transported form of the drug. Cancer Research, 48: 3634-3640.
4. Capizzi RL (1996). The preclinical basis for broad-spectrum selective cytoprotection of normal tissues from cytotoxic therapies by amifostine (Ethiol). European Journal of Cancer, 32 (Suppl 4): S5-S16.
5. Grdina DJ & Sigdestad CP (1989). Stralingsbeschermers: De onverwachte voordelen. Drug, 20: 13-42.
6. Calabro-Jones PM, Fahey RC, Smoluk GD & Ward JF (1985). Alkaline phosphatase promotes radioprotection and accumulation of WR-1065 in V79-171 cells incubated in medium containing WR-2721. Internationaal Tijdschrift voor Stralingsbiologie, 47: 23-27.
7. Schuchter LM & Glick JH (1993). De huidige status van WR-2721 (amifostine): A chemotherapy and radiation therapy protector. Biology Therapy Cancer Updates, 3: 1-10.
8. Yuhas JM, Spellman JM, Jordan SW, Pardini MC, Afzal SMJ & Culo F (1980). Behandeling van tumoren met de combinatie van WR-2721 en cisdichloordiamineplatinum (II) of cyclofosfamide. British Journal of Cancer, 42: 574-585.
9. Yuhas JM (1980). Een meer algemene rol voor WR-2721 in kankertherapie. British Journal of Cancer, 41: 832-834.
10. Wasserman TH, Philips TL, Ross G & Kane LJ (1981). Differential protection against cytotoxic chemotherapeutic effects on bone marrow CFUs by WR-2721. Cancer Clinical Trials, 4: 3-6.
11. Bukowski RM (1996). Amifostine (Ethiol): Richtlijnen voor dosering, toediening en patiëntenbeheer. European Journal of Cancer, 32A (Suppl 4): S46-S49.
12. Schuchter LM (1996). Richtlijnen voor de toediening van amifostine. Seminars in Oncology, 23 (Suppl 8): 40-43.
13. Glover DJ, Riley L & Carmichael K (1983). Hypocalcemia and inhibition of parathyroid hormone secretion after administration of WR-2721 (a radioprotective and chemoprotective agent). New England Journal of Medicine, 309: 1137-1141.
14. U.S. Bioscience (1992). Een fase I studie om te bepalen of Ethiol (WR-2721) een vaatverwijdend middel is bij infusie in de arteria brachialis van gezonde vrijwilligers. ETH CLPH 1.
15. Gianni AM, Bregni M, Siena S, Brambilla C, Di Nicola M, Lombardi F, Gandola L, Tarella C, Pileri A, Ravagnani F, Valagussa P, Bonadonna G, Stern A, Magni M & Caracciolo D (1997). Hoge-dosis chemotherapie en autologe beenmergtransplantatie vergeleken met MACOP-B bij agressief B-cel lymfoom. New England Journal of Medicine, 336: 1290-1297.
16. Sutherland DR, Keating A, Nayar R, Anania S & Stewart AK (1994). Sensitive detection and enumeration of CD34+ cells in peripheral and cord blood by cytometry. Experimental Hematology, 22: 1003-1110.
17. Tarella C, Benedetti G, Caracciolo D, Castellino C, Cherasco C, Bondesan P, Omede P, Ruggieri D, Gianni M & Pileri A (1995). Both early and committed hematopoietic progenitors are more frequent in peripheral blood than in bone marrow during mobilization induced by high-dose chemotherapy + G-CSF. British Journal of Haematology, 91: 535-543.
18. O’Reilly SE, Hoskins P, Klimo P & Connors JM (1991). MACOP-B and VACOP-B in diffuse large cell lymphomas and MOPP/ABV in Hodgkin’s disease. Annalen van Oncologie, 2 (Suppl 1): 17-23.
19. Schering-Plough International (1994). Ethiol (Amifostine) voor de preventie van door chemotherapie veroorzaakte toxiciteit. Schering-Plough International, Kenilworth, NJ, 37-44.
20. Glover DJ, Glick JH, Weiler C, Hurowitz S & Kligerman MM (1986). WR-2721 beschermt tegen de hematologische toxiciteit van cyclofosfamide: Een gecontroleerd fase II-onderzoek. Tijdschrift voor Klinische Oncologie, 4: 584-588.
21. Glover DJ, Fox KR, Weiler C, Kligerman MM, Turrisi A & Glick JH (1988). Clinical trials of WR-2721 prior to alkylating agent chemotherapy and radiotherapy. Farmacologie en Therapeutica, 39: 3-7.
22. Adamson PC, Balis FM, Belasco JE, Lange B, Berg SL & Blaney SM (1995). Een fase I proef van amifostine (WR-2721) en melphalan bij kinderen met refractaire kanker. Cancer Research, 55: 4069-4072.
Erkenningen
Wij danken Eliana C.M. Miranda voor het gegevensbeheer.