Amiodarone and risk of liver cirrhosis: a nationwide, population-based study
Introduction
Amiodarone is een klasse III antiaritmicum dat op grote schaal wordt gebruikt voor ventriculaire en supraventriculaire aritmieën bij patiënten met hartaandoeningen, waaronder linkerventrikeldisfunctie.1,2 Amiodaron oefent een verwaarloosbare negatieve inotrope activiteit uit en veroorzaakt een laag percentage ventriculaire pro-aritmieën, waardoor dit middel voordelig is voor gebruik bij patiënten met hartfalen.3 In de meest recente richtlijnen van 2016 voor de behandeling van atriumfibrilleren wordt aanbevolen dat amiodaron bij patiënten met hartfalen het middel bij uitstek is om het sinusritme in stand te houden.4,5 Leverziekte is een vaak voorkomend gevolg van gevorderd hartfalen en varieert van milde reversibele leverschade tot leverfibrose en, in de ernstigste vorm, hartcirrose.6 Leverfunctiestoornissen, of ze nu primair zijn of het gevolg van een hartziekte, kunnen de farmacokinetiek van veel geneesmiddelen aanzienlijk veranderen. Helaas zijn bij leverdisfunctie de serumspiegels van geneesmiddelen en de doeleffecten vaak onvoorspelbaar, en vertonen ze geen goede correlatie met de specifieke oorzaak van de leverziekte, de ernst ervan of het niveau van de leverfunctie.7
Hepatotoxiciteit is een erkende amiodaroncomplicatie die gewoonlijk mild is en pas laat optreedt. Levercirrose is echter een onderkende bijwerking van deze amiodaron-geïnduceerde hepatotoxiciteit.8 Bovendien lopen patiënten met hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) infecties een hoog risico op het ontwikkelen van levercirrose, gezien de hoge prevalentie van hepatitis B en C in Taiwan. Desondanks is het verband tussen de behandeling met amiodaron en het risico van levercirrose bij patiënten met een hoog risico niet bekend. Aangezien leverschade door amiodaron ongebruikelijk is, maar niet zeldzaam.9 Een grootschalige populatie en lange termijn follow-up database biedt goede mogelijkheden om de associatie te evalueren.
Daarom streefden wij ernaar om de incidentie van levercirrose te bepalen tussen amiodaron-behandelde en niet-amiodaron-behandelde groepen met behulp van gegevens uit de National Health Insurance Research Database (NHIRD). We wilden ook nagaan of HBV- of HCV-infectie een nadelig effect heeft op amiodarongebruikers met levercirrose.
Materialen en methoden
Gegevensbronnen
Taiwans Nationale Gezondheidsverzekering (NHI) systeem dekt sinds 2000 meer dan 99% van zijn 23 miljoen inwoners. Deze studie maakte gebruik van twee subsets van de NHIRD (Longitudinal Health Insurance Database 2000 en LHID 2005) voor verticale medische dossiers van 1997 tot 2012. De LHID 2000 bevat de volledige oorspronkelijke claimgegevens van 1 miljoen verzekerde personen die in 2000 willekeurig uit het NHIRD-register werden getrokken. En de LHID 2005 bevat ook de 1 miljoen verzekerden die in 2005 willekeurig uit het NHIRD-register zijn getrokken. De NHIRD bestaat uit anonieme secundaire gegevens die voor onderzoeksdoeleinden aan het publiek zijn vrijgegeven. De gegevens van alle patiënten werden gecodeerd met hetzelfde coderingsalgoritme om de gegevens met elkaar te verbinden en tegelijk de privacy van de patiënten te beschermen. De studie selecteerde willekeurig de gegevens van 2 miljoen verzekerde personen, die gezondheidszorggegevens bevatten zoals geboortedatum, geslacht, inkomen, data van klinische bezoeken, diagnosecodes, details van voorschriften, procedures, operaties, uitgavenbedragen, en andere. Alle ziekten werden geïdentificeerd op basis van de codes van de International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) in de NHIRD. De geraadpleegde gegevens bevatten geen identificerende patiënteninformatie. Deze studie werd goedgekeurd door de National Institutes of Health en het Tainan Municipal Hospital.
Study subjects
Een stroomdiagram van het selectieproces van de proefpersonen wordt getoond in figuur 1. Gezien de hepatotoxiciteit van amiodarone complicaties meestal met vertraging optreedt, hebben we vastgesteld dat personen die langer dan 90 dagen amiodarone medicatie kregen binnen 1 jaar in aanmerking kwamen voor inclusie in het amiodarone cohort. De studie omvatte proefpersonen met een leeftijd tussen 40-100 jaar, die voldeden aan de inclusiecriteria voor het amiodaron-cohort en die amiodaron-medicijnen hadden gekregen van 1997 tot 2010. Proefpersonen die binnen 1 jaar <90 dagen amiodaronmedicatie hadden gekregen, werden uitgesloten; personen met een leeftijd <40 of >100 jaar; personen met onvolledige demografische gegevens; personen die zijn/haar eerste amiodaronmedicatie na 2010 hadden gekregen; en personen met een voorgeschiedenis van levercirrose, hepatotoxiciteit of leverletsel vóór de eerste amiodaronmedicatie werden uitgesloten van het amiodaroncohort. Follow-ups werden gestart 1 jaar na de eerste amiodaronmedicatie, die ook werd aangeduid als de indexdatum. Proefpersonen die nog niet eerder amiodaron hadden ingenomen werden uit de database geselecteerd en werden behandeld als het niet-amiodaron cohort. Degenen met een voorgeschiedenis van levercirrose, hepatotoxiciteit of leverletsel vóór de indexgegevens werden uitgesloten van het niet-amiodaroncohort. Voorgeschreven gebruik van andere geneesmiddelen, zoals cardiovasculaire geneesmiddelen, diabetesgeneesmiddelen, statines, interferons en nucleoside-analogen voor chronische hepatitis B (CHB), ribavirine of peginterferon voor chronische hepatitis C (CHC), tussen de indexdatum en 1 jaar na de indexdag werd ook in aanmerking genomen. We zochten CHB-patiënten die werden behandeld met interferon, lamivudine, adefovir, telbivudine, en entecavir. Het Taiwanese NHI programma heeft strikte regels betreffende terugbetaling voor nucleoside analogen. Voor vergoeding van nucleoside-analogen moeten patiënten aan bepaalde criteria voldoen, zoals een tweemaal verhoogd serum alanine-aminotransferase (≥2×) en een verhoogd HBV-DNA-titer (>2.000 IE/mL).10 We hebben ook CHC-patiënten gezocht die werden behandeld met ribavirine en peginterferon. De CHC-patiënten die voldeden aan de behandelingscriteria, zoals positieve anti-HCV, twee waarden (met een tussenpoos van 3 maanden) van abnormale ALT-spiegels hoger dan twee keer de bovengrens van normaal en leverbiopsie die leverfibrose aantoonde, konden worden gedekt door het vergoedingsbeleid.11 Alle medicatieregistraties bevatten besteldata, dosering en aantal voorgeschreven dagen voor elk verstrekt geneesmiddel. De studie onderzocht het gebruik van het geneesmiddel gedurende een periode van 1 jaar na de indexdatum. Proefpersonen werden individueel gematcht met een ratio van 4:1, terwijl patiënten in het amiodaron-cohort werden gematcht voor leeftijd, geslacht, propensity scores voor comorbiditeiten en medicatie, en indexdatum. Niet-amiodarone patiënten bij wie in het eerste jaar na de indexdatum levercirrose werd vastgesteld, werden eveneens uitgesloten. Alle deelnemers werden grondig geobserveerd tot de volgende gevallen zich voordeden: 1) diagnose van levercirrose, 2) terugtrekking uit het NHI-programma, 3) overlijden, of 4) einde van de experimentele periode (2012). De datum van terugtrekking uit het NHI programma werd beschouwd als een betrouwbare en nauwkeurige proxy voor de datum van sterfte.12,13 Andere minder belangrijke situaties om uit het programma te worden teruggetrokken, zoals verblijf in het buitenland, gevangenisstraf, enz. Comorbiditeiten werden geclassificeerd als ziekten (bijv. alcoholische leververvetting of hepatitis, CHB, CHC, diabetes mellitus, hypertensie, hartfalen en chronische nierziekte) die bestonden vóór de indexdatum.
  |
Figuur 1 Stroomdiagram van de studie. |
Outcome measure
Een diagnose levercirrose werd geïdentificeerd met behulp van ICD-9-CM-codes. Levercirrose moet ten minste aan een van de volgende inschrijvingscriteria voldoen voor inclusie in het onderzoek: 1) een of meer klinische opnames met de hoofddiagnose levercirrose, of 2) ten minste drie registraties van een diagnosecode levercirrose door een gastro-enteroloog-specialist binnen 6 maanden. Om de betrouwbaarheid van de levercirrose-diagnose te verhogen, identificeerden wij de patiënten die ook een echografisch onderzoek van de lever (NHI-procedurecode: 19001C of 19009C) kregen gedurende de onderzoeksperiode. Wij identificeerden ook de levercomplicatiediagnose in verband met levercirrose, zoals hepatocellulair carcinoom, varicesbloeding, ascites en hepatische encefalopathie. Decompensated cirrose werd gedefinieerd als de ontwikkeling van cirrose en encefalopathie, cirrose en ascites, of cirrose en varicesale bloeding.
Statistische analyses
De basiskenmerken die nodig waren voor gegevensanalyse van de twee cohorten werden geïdentificeerd uit de bestanden met verzekeringsclaimgegevens. Deze kenmerken omvatten leeftijd (40-50, 51-60, 61-70, en >70 jaar), geslacht, en medische voorgeschiedenis (met geselecteerde comorbiditeiten). Het aantal levercirrose-ontwikkelingen onder de ingeschreven personen gedurende de follow-up periode werd geteld. Cox’s regressie hazard model werd gebruikt om de HR te berekenen, terwijl P-waarden werden bepaald met behulp van log-rank test. Het gestratificeerde Cox’s regressie hazard model werd ook aangepast om het amiodarone cohort te vergelijken met het niet-amiodarone cohort en zo de verschillende risico’s op het ontwikkelen van levercirrose te evalueren. Om het leeftijdseffect op het ontwikkelen van levercirrose te bepalen, voerden wij ook Cox’s regressieanalyse uit door de leeftijd in vier groepen te stratificeren (40-50, 51-60, 61-70, en >70 jaar). Alle gegevensbeheer en HR-berekeningen werden voltooid met behulp van de Statistical Analysis System (SAS) software voor Windows (versie 9.4; SAS Institute, Cary, NC, VS).
Resultaten
Karakteristieken van de studiepopulatie
De studie omvatte 8.081 patiënten in het amiodaron-cohort; 55,55% was man, en de gemiddelde leeftijd was 65,54 jaar (tabel 1). De prevalente comorbiditeiten in het amiodaron-cohort waren alcoholische leververvetting of hepatitis (5,73%), CHB (1,47%), CHC (1,58%), diabetes (28,52%), hypertensie (72,69%), en hartfalen (10,95%), terwijl de voorgeschreven medicatie aan patiënten cardiovasculaire geneesmiddelen (36.17%), diabetesmedicijnen (9,96%), statines (8,13%), interferonen of nucleoside-analogen voor de behandeling van CHB (1,10%), en ribavirine en/of peginterferon voor de behandeling van CHC (respectievelijk 0,43% en 0,24%). Onder het amiodaron-cohort had 88,34% van de proefpersonen een abdominale levertransplantatie ondergaan.
 |
Tabel 1 De basislijn- en follow-upgegevens van de proefpersonen |
De associatie tussen levercirrose en amiodaron
Voor aanpassing van de gegevens was de incidentie van levercirrose significant verschillend tussen de twee cohorten (P=0,0338), 1,21% in het amiodaron-cohort en 0,95% in het niet-amiodaron-cohort (tabel 1). Echter, na correctie van de mogelijke confounders, had het amiodaron-cohort een niet-significant risico op levercirrose vergeleken met het niet-amiodaron-cohort, met een aangepaste HR (aHR) van 1,17 (95% CI: 0,93-1,47; P=0,1723) (Tabel 2). De follow-up duur en cumulatieve incidenties van cirrose voor amiodaron en niet-amiodaron cohorten worden getoond in Figuur 2. Er werden significante verschillen waargenomen tussen het amiodaron-cohort en het niet-amiodaron-cohort in de levercirrose-gerelateerde gedecompenseerde status (0,88% vs 0,81%, P=0,0104), zoals hepatocellulair carcinoom (0,88% vs 0,81%, P=0,0104), zoals hepatocellulair carcinoom (0,88% vs 0,81%, P=0,0104).27% vs 0,38%, P=0,0028), varicesbloeding (0,17% vs 0,17%, P=0,4904), ascites (0,31% vs 0,22%, P=0,5191), en hepatische encefalopathie (0,73% vs 0,72%, P=0,0067) (tabel 1).
 |
Tabel 2 Cox’s regressie-hazards-modelanalyse voor voorspelling van het optreden van cirrose |
 |
Figuur 2 Cumulatieve incidenties van levercirrose bij proefpersonen met en zonder amiodaron. |
Comorbide ziektestatus en het risico op levercirrose
De patiënten met hepatitis B hadden in beide cohorten meer kans op levercirrose dan de patiënten zonder hepatitis B (Tabel S1) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, Tabel 2). De patiënten met hepatitis C hadden een hoger risico op levercirrose dan die zonder hepatitis C in beide cohorten (Tabel S1) (P<0,0001, aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04, Tabel 2). De patiënten met hartfalen hadden een hoger risico op levercirrose dan die zonder hartfalen in beide cohorten (Tabel S1) (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54, Tabel 2). Bovendien hadden de patiënten die cardiovasculaire medicatie of diabetische medicatie kregen meer kans op levercirrose dan de patiënten zonder cardiovasculaire medicatie of diabetische medicatie in beide cohorten (Tabel S1) (P<0,0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, respectievelijk, Tabel 2). De patiënten die statine kregen hadden een lager risico op levercirrose dan de patiënten die geen statine kregen (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83, Tabel 2).
Voorspelling voor het optreden van levercirrose in verschillende leeftijdsgroepen van patiënten
Om de associatie tussen amiodaron en comorbiditeiten en het risico van levercirrose in verschillende leeftijdsgroepen van patiënten te verduidelijken, voerden wij subgroepanalyses uit van degenen die 41-50, 51-60, 61-70, en >70 jaar oud waren, zoals weergegeven in Tabellen 3-6. Met behulp van Cox’s regressiemodel voor de subcohortanalyse vonden wij dat de patiënten die amiodarone kregen in de leeftijd van 40-50, 51-60, 61-70, en >70 jaar een niet-significant risico op levercirrose hadden dan de patiënten die geen amiodarone kregen nadat de gegevens waren aangepast (P=0.1723, aHR: 1,17, 95% CI: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, 95% CI: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, 95% CI: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, 95% CI: 0,91-1,92). De patiënten met hepatitis B in de leeftijd van 40-50 en 61-70 jaar hadden een hoger risico op levercirrose dan de patiënten zonder hepatitis B nadat de gegevens waren aangepast (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, 95% CI: 2,09-7,68). De patiënten met hepatitis C van 40-50, 61-70 en >70 jaar hadden een hoger risico op levercirrose dan die zonder hepatitis C nadat de gegevens waren aangepast (P<0,0001, aHR: 10.23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, 95% CI: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, 95% CI: 9,44-24,85). De patiënten met hartfalen in de leeftijd van 40-50 en 61-70 jaar hadden een hoger risico op levercirrose dan de patiënten zonder hartfalen nadat de gegevens waren aangepast (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, aHR: 3,06, 95% CI: 1,90-4,92). De patiënten die diabetesmedicijnen kregen in de leeftijd van 40-50 en 61-70 jaar hadden een hoger risico op levercirrose dan de patiënten die geen diabetesmedicijnen kregen nadat de gegevens waren aangepast (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, 95% CI: 1,39-4,30). De patiënten die cardiovasculaire geneesmiddelen kregen in de leeftijd van 40-50, 51-60, 61-70, >70 jaar hadden een hoger risico op levercirrose dan de patiënten die geen cardiovasculaire geneesmiddelen kregen nadat de gegevens waren aangepast (P<0.0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, 95% CI: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, 95% CI: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, 95% CI: 6,73-16,18). Bovendien hadden de patiënten die statine kregen in de leeftijd van 40-50 en 61-70 jaar een lager risico op levercirrose dan de patiënten die geen statine kregen nadat de gegevens waren aangepast (P=0,0031, aHR: 0.58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91).
 |
Tabel 3 Subgroepanalyses van het cirrose-risico in beide cohorten: Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in 40-50 age group |
 |
Tabel 4 Subgroepanalyses van het cirrose-risico in beide cohorten: Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in 51-60 age group |
 |
Tabel 5 Subgroepanalyses van het cirrose-risico in beide cohorten: Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in 61-70 age group |
 |
Tabel 6 Subgroepanalyses van het cirrose-risico in beide cohorten: Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in >70 age group |
Discussie
Onze belangrijkste bevinding toonde aan dat de levercirrose-incidentie hoger was in het amiodaron-cohort zonder hoog risico op levercirrose dan in het niet-amiodaron-cohort (1.21% vs 0,95%; P=0,030, Tabel 1), met een aHR van 1,16 (95% CI: 0,93-1,44; P=0,1856, Tabel 2), na correctie voor mogelijke confounders. Amiodaron induceert levercirrose, wat een ongewone complicatie is van chronische orale amiodarontherapie.14,15 Met de vooruitgang in de behandeling van hartfalen en de toenemende vergrijzing van de bevolking, krijgen veel oudere patiënten amiodarontherapie vanwege de onvervangbare rol van amiodaron bij linkerventrikeldisfunctie. De cardiohepatische interactie bij hartfalen leidt tot cardiogene leverschade bij het metabolisme van het geneesmiddel.16 Grootschalige studies over dit belangrijke onderwerp ontbraken echter. De huidige studie omvatte een grootschalig cohort (geïdentificeerd 8.081 gevallen in het amiodarone cohort) met een lange follow-up tijd (tot 10 jaar). Wij sloten de diagnose levercirrose uit in beide cohorten voorafgaand aan deze studie en namen verschillende belangrijke comorbiditeiten mee die mogelijk verband hielden met levercirrose. Ons resultaat kwam overeen met dat van Mattar et al,17 die het gebruik van amiodarone onderzochten in een populatie van 409 patiënten met het metabool syndroom of hartfalen. Zij vonden geen gevallen van klinische hepatitis, cirrose of overlijden gerelateerd aan het therapeutisch gebruik van amiodaron in die populatie gedurende een gemiddelde observatieperiode van 3 jaar.17 In ons amiodaron-cohort had 10,95% (885 gevallen) hartfalen, 28,52% had diabetes mellitus type 2 (T2DM), 72,69% had hypertensie, en 3,05% had CHB en CHC. Ons resultaat toonde aan dat chronisch amiodarongebruik het risico op levercirrose niet significant verhoogde in de verschillende leeftijdsgroepen. Op populatieniveau had een goed beheerd amiodarongebruik geen verhoogd risico op levercirrose in vergelijking met patiënten die geen amiodaron kregen. Gezien de prevalentie van abnormale transaminasen in de bevolking is een nulmeting van groot belang om te kunnen interpreteren of de transaminasen toenemen als reactie op amiodaron. Gezien de langzame verandering van de blootstelling aan amiodaron bij veranderende doses en in de omgeving van de patiënt, zou het bepalen van de ALT-verandering om de drie maanden gedurende het eerste jaar voldoende moeten zijn om toxiciteitsproblemen vast te stellen. Later moet om de 6 maanden een adequate test worden uitgevoerd. Nauwkeurige neerwaartse titratie tot de laagste effectieve dosis is ook belangrijk voor elk geneesmiddel, met inbegrip van amiodaron.18
Een andere belangrijke bevinding was dat hartfalenpatiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van levercirrose een aHR van 1,89 vertoonden bij alle studiepersonen (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabel 2). Deze observaties waren significant bij jongere patiënten (40-50 en 61-70 jaar) met een hoog risico op levercirrose en met een aHR van 1,89 en 3,06 (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabel 3; 95% CI: 1,90-4,92; P<0,0001, Tabel 5, respectievelijk), maar niet bij patiënten ouder dan 70 jaar. Dit resultaat onderstreept het belang van de cardiohepatische interactie bij patiënten met hartfalen, die klinisch minder beschreven is. Bovendien kunnen patiënten met hartfalen levergerelateerde symptomen vertonen, zoals abdominale distensie, intermitterend ongemak in het rechterbovenkwadrant, misselijkheid, vroegtijdige verzadiging of anorexie.16 Deze patiënten kunnen niet te onderscheiden zijn van patiënten met een leverziekte of hartfalen door mogelijk subtiele presentatie van symptomen. Deze bevindingen kunnen voorkomen in afwezigheid van openlijke ascites of oedeem in de onderste ledematen (vooral bij jongere patiënten). Artsen moeten zich dus in hoge mate bewust zijn van de cardiohepatische interacties die samenhangen met hartfalen om de morbiditeit en mortaliteit die met hartfalen samenhangen te verlagen.7,16 Wij stellen voor dat hartfalenpatiënten met een abnormale leverfunctie eerst worden geëvalueerd op mogelijke obstructie van de galwegen en/of primaire leverpathologie voordat de onregelmatigheden worden toegeschreven aan een hartziekte.
De huidige studie toonde aan dat patiënten met CHB en CHC een hoog risico liepen op het ontwikkelen van levercirrose (aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, respectievelijk). Onze resultaten komen overeen met de eerdere bevinding dat CHB en CHC de belangrijkste oorzaken zijn van chronische leverziekte, met name cirrose.19 Subgroepanalyse in verschillende leeftijdsgroepen toonde aan dat CHC op gevorderde leeftijd de progressie van fibrose kan versnellen. De aHR van CHC voor levercirrose in de leeftijd ouder dan 71 jaar was hoger dan die in de jongere leeftijdsgroepen (40-50 en 61-70 jaar). Personen met HCV-infectie zijn vaak asymptomatisch en zich niet bewust van hun ziekte totdat ernstige leveraandoeningen optreden en zich ontwikkelen tot levercirrose.20 Deze observatie kan de reden zijn waarom patiënten met een hoge HR van CHC een risico lopen op levercirrose. Bovendien bleek uit de huidige studie dat patiënten die diabetesmedicijnen kregen een grotere kans hadden op levercirrose dan patiënten zonder diabetesmedicijnen (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, respectievelijk). Eerdere studies hebben aangetoond dat niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) en T2DM veel voorkomende aandoeningen zijn die regelmatig naast elkaar voorkomen en synergetisch kunnen werken om tot ongunstige uitkomsten te leiden.21 Bovendien kan in een serie van 432 patiënten met biopsie-bewezen NAFLD, de aanwezigheid van co-existente T2DM het risico van progressie van NAFLD tot fibrose verhogen.22 Onze resultaten komen overeen met de eerdere bevinding dat T2DM een onafhankelijke risicofactor voor fibrose is. Bovendien was het gebruik van statines geassocieerd met een significante vermindering van 42% van het risico op cirrose, wat overeenkomt met de bevinding van een recente meta-analyse over statines en het risico op cirrose bij CHB- of CHC-patiënten.23 In de huidige studie waren deze beschermende effecten echter duidelijker in de leeftijdsgroepen 40-50 en 61-70 jaar dan in andere leeftijdsgroepen (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91, respectievelijk, Tabellen 3-6).
Limitaties
Deze studie vertoont verschillende beperkingen. Ten eerste werd de diagnose levercirrose vastgesteld aan de hand van ICD-9-codes, in plaats van een bevestigende leverbiopsie. De validiteit van de ICD-9 codes om cirrose te definiëren was onbekend. In de dagelijkse praktijk wordt leverbiopsie echter zelden uitgevoerd door zorgverleners. Om de nauwkeurigheid van de diagnose levercirrose te verhogen, namen wij patiënten op met ten minste drie registraties van een diagnosecode voor levercirrose door een gastro-enteroloog binnen 6 maanden, of een of meer klinische opnames met de diagnose levercirrose. In de huidige studie had 88,34% van de patiënten van het amiodaron-cohort en 77,40% van de patiënten van het niet-amiodaron-cohort een echografisch onderzoek van de lever ondergaan. Bovendien varieerde de overeenkomst tussen de NHIRD en de zelfgerapporteerde gegevens van 15.660 personen tussen 82,5% en 97,3%.24 Hoewel de gegevens van patiënten via de administratieve databank worden geanonimiseerd, kunnen wij de symptomen van gedecompenseerde levercirrose niet identificeren en kunnen wij de ernst van levercirrose niet precies bepalen, maar wij kunnen wel de complicaties van levercirrose identificeren als een proxy van de ziekte-ernst. In de huidige studie had ongeveer 80% van de cirrosepatiënten daarmee samenhangende complicaties. Ten tweede beschikten wij in deze studie niet over informatie betreffende de HBV-virusbelasting of de leverfunctie van de patiënt. Het Taiwanese NHI-programma heeft echter strikte regels betreffende de terugbetaling van nucleoside-analogen. Alleen hoog-risico populaties, inclusief patiënten met een hogere baseline HBV viral load, hogere serum ALT spiegel of hogere prevalentie van leverdecompensatie komen in aanmerking voor vergoeding. In onze studie kwam 74% van de CHB-patiënten in het amiodaron-cohort vs. 70% van de CHB-patiënten in het niet-amiodaron-cohort in aanmerking voor vergoeding van de behandeling (P=0,3515). Bovendien zijn de criteria voor terugbetaling van anti-HCV therapie seropositiviteit voor anti-HCV en HCV RNA gedurende >6 maanden met een verhoogde ALT-spiegel. In onze studie kwam 42% van de CHC-patiënten in het amiodaron-cohort vs. 44% van de CHC-patiënten in het niet-amiodaron-cohort in aanmerking voor vergoeding van de behandeling. Deze gegevens verschaften ons informatie over het aandeel HCV-viremische patiënten met een abnormale leverfunctie in beide cohorten. Ten derde ontbreekt in de databank persoonlijke informatie die het risico op cirrose kan beïnvloeden, zoals informatie over levensstijl, lichaamsgewicht, body mass index, rookgewoonten en alcoholgebruik. Ten vierde had deze studie een retrospectief cohortontwerp, en de resultaten zijn vatbaar voor inherente selectiebias. Verdere prospectieve studies zijn nodig om onze waarnemingen te bevestigen.
Conclusie
In de Taiwanese bevolking werden patiënten in het amiodarone cohort zonder een hoog risico op levercirrose vergeleken met patiënten in het niet-amiodarone cohort. Patiënten met specifieke comorbide ziekten, waaronder T2DM, CHB, CHC en hartfalen, liepen waarschijnlijk een hoog risico op het ontwikkelen van levercirrose. Langdurig toezicht op levertoxiciteit bij patiënten met een hoog risico op behandeling met amiodaron werd gesuggereerd. Het gebruik van statines werd geassocieerd met een significante 42% vermindering van het risico op levercirrose.
Disclosure
De auteurs melden geen belangenconflicten bij dit werk.
|
Conde D, Costabel JP, Alves de Lima A. Recent-onset atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: amiodarone or vernakalant? Can J Cardiol. 2013;29(10):1330.e11-1330.e12. |
||
|
Cadrin-Tourigny J, Wyse DG, Roy D, et al. Werkzaamheid van amiodaron bij patiënten met atriumfibrilleren met en zonder linkerventrikeldisfunctie: een gepoolde analyse van AFFIRM en AF-CHF trials. J Cardiovasc Electrophysiol. 2014;25(12):1306-1313. |
||
|
Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, et al; Practice Guidelines Sub-committee, North American Society of Pacing and Electrophysiology (HRS). Een praktische gids voor clinici die patiënten met amiodaron behandelen: 2007. Hartritme. 2007;4(9):1250-1259. |
||
|
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation ontwikkeld in samenwerking met EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. |
||
|
Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, et al. 2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation. J Formos Med Assoc. 2016;115(11):893-952. |
||
|
Fang JC, Ewald GA, Allen LA, et al; Heart Failure Society of America Guidelines Committee. Gevorderd (stadium D) hartfalen: een verklaring van het richtlijnencomité van de Heart Failure Society of America. J Card Fail. 2015;21(6):519-534. |
||
|
Pendyal A, Gelow JM. Cardiohepatic Interactions: implications for management in advanced heart failure. Heart Fail Clin. 2016;12(3):349-361. |
||
|
Hussain N, Bhattacharyya A, Prueksaritanond S. Amiodarone-induced cirrhosis of liver: what predicts mortality? ISRN Cardiol. 2013;2013:617943. |
||
|
LiverTox website. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2018 ; Drug Record: Amiodarone. Available from: https://livertox.nlm.nih.gov/Amiodarone.htm |
||
|
Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection. JAMA. 2012;308(18):1906-1914. |
||
|
Yu ML, Yeh ML, Tsai PC, et al. Enorme kloof tussen klinische werkzaamheid en effectiviteit in de gemeenschap bij de behandeling van chronische hepatitis C: een landelijk onderzoek in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2015;94(13):e690. |
||
|
Lien HM, Chou SY, Liu JT. Ziekenhuiseigendom en prestaties: bewijs van behandeling van beroertes en hartziekten in Taiwan. J Health Econ. 2008;27(5):1208-1223. |
||
|
Cheng CL, Chien HC, Lee CH, Lin SJ, Yang YH. Validity of in-hospital mortality data among patients with acute myocardial infarction or stroke in National Health Insurance Research Database in Taiwan. Int J Cardiol. 2015;201:96-101. |
||
|
Atiq M, Davis JC, Lamps LW, Beland SS, Rose JE. Door amiodarone veroorzaakte levercirrose. Verslag van twee gevallen. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(2):233-235. |
||
|
Puli SR, Fraley MA, Puli V, Kuperman AB, Alpert MA. Hepatic cirrhosis caused by low-dose oral amiodarone therapy. Am J Med Sci. 2005;330(5):257-261. |
||
|
Samsky MD, Patel CB, Dewald TA, et al. Cardiohepatic interactions in heart failure: an overview and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2013;61(24):2397-2405. |
||
|
Mattar W, Juliar B, Gradus-Pizlo I, Kwo PY. Amiodarone hepatotoxicity in the context of the metabolic syndrome and right-sided heart failure. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(4):419-423. |
||
|
Pollak PT. How toxic is amiodarone to the liver? J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(1):11-13. |
||
|
Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B virus infectie. Lancet. 2009;373(9663):582-592. |
||
|
Lee MH, Yang HI, Yuan Y, L’Italien G, Chen CJ. Epidemiologie en natuurlijke geschiedenis van hepatitis C-virusinfectie. World J Gastroenterol. 2014;20(28):9270-9280. |
||
|
Hazlehurst JM, Woods C, Marjot T, Cobbold JF, Tomlinson JW. Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes. Metabolism. 2016;65(8):1096-1108. |
||
|
Hossain N, Afendy A, Stepanova M, et al. Onafhankelijke voorspellers van fibrose bij patiënten met niet-alcoholische vette leverziekte. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(11):1224-1229. |
||
|
Wang Y, Xiong J, Niu M, et al. Statines and the risk of cirrhosis in hepatitis B or C patients: a systematic review and dose-response meta-analysis of observational studies. Oncotarget. 2017;8(35):59666-59676. |
||
|
Yu ST, Chang HY, Lin MC, Lin YH. Overeenstemming tussen zelfgerapporteerde en ziekteverzekeringsclaims over gebruik van gezondheidszorg: een bevolkingsonderzoek. J Clin Epidemiol. 2009;62(12):1316–1322. |
Aanvullend materiaal
 |
Tabel S1 Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in amiodarone cohort and non-amiodarone cohort |