Amitraz vergiftiging: A case report of an unusual pesticide poisoning in Sri Lanka and literature review

Amitraz is een alfa2 adrenerge receptor agonist. Het stimuleert α2 receptoren in het CZS, α2 en α1 receptoren in de periferie en remt ook monoamine oxidase (MAO) enzymactiviteit en prostaglandine E2 synthese . De effecten van amitraz bij dieren lijken op die van zuivere alfa 2-adrenerge agonistische geneesmiddelen zoals clonidine . Het kan ook verkeerd worden gediagnosticeerd als organofosfaat of carbamaat toxiciteit, omdat alle drie een aantal vergelijkbare klinische kenmerken hebben . Opioïden, barbituraten, benzodiazepinen, fenothiazines en tricyclische antidepressiva kunnen bij overdosering ook soortgelijke symptomen en verschijnselen vertonen. De acute orale letale dosis (LD50) voor ratten bedraagt 523-800 mg/kg lichaamsgewicht en voor muizen > 1600 mg/kg . Er zijn twee menselijke sterfgevallen gerapporteerd na inname van amitraz; één van hen had 6 g van de verbinding ingenomen. De minimale toxische dosis gerapporteerd door Jorens P.G. et al. is 3.57 mg/kg . Onze patiënt had 2500 mg oraal ingenomen (37,8 mg/kg). De klinische manifestaties van vergiftiging omvatten CZS-depressie, ademhalingsdepressie en cardiovasculaire effecten.

In de meeste gevalsbeschrijvingen varieert het begin van de werking tussen 30-180 min. na inname. In een serie gevallen door Yaramis, A. et al., werd een depressie van het CZS waargenomen binnen 30-90 min en deze loste op binnen 8 ½ tot 14 h . Aydin, K. e.a. beschreven bij 8 kinderen een depressie van het CZS die optrad binnen 30-120 min en oploste na 8-18 h . Kalyoncu had echter een snellere en bredere werking gerapporteerd: vijf minuten tot zes uur bij orale toediening en vijf minuten tot vierentwintig uur bij blootstelling van de huid. Onze patiënte had het bewustzijn verloren 20 minuten na inname, wat relatief snel was. In bijna alle gevallen herstelden de patiënten volledig binnen 48 uur en werden ontslagen. Onze patiënte herstelde ook binnen 48 uur.

Zoals bij onze patiënte was slaperigheid de overheersende manifestatie die werd waargenomen in gevallen van amitraz vergiftiging en is waarschijnlijk te wijten aan de alpha 2 agonist werking. In een case serie door Yilmaz, H. L., was verminderd bewustzijn overheersend met slaperigheid, desoriëntatie en een mediane pediatrische Glasgow coma schaal van 9 . In deze studie hadden drie patiënten korte gegeneraliseerde aanvallen en Ertekin, V. e.a., meldden ook gegeneraliseerde aanvallen na Amitraz vergiftiging. In alle gevallen reageerden de aanvallen op diazepam. Diepe coma en braken werden ook beschreven. Ataxie, stupor, en coma werden toegeschreven aan de xyleen en propyleen oxide componenten in amitraz. Shitole, D. G. et al., hadden hersenoedeem gerapporteerd in de CT hersenen van een patiënt die bewusteloos was aangetroffen na amitraz vergiftiging . In dierstudies is bij lage doses een stimulatie van het CZS beschreven, die zich uitte in hyperactiviteit voor externe prikkels. Dit is echter niet gerapporteerd bij mensen. Miosis met afwezigheid van lichtreflex wordt ook vaak gezien. Mydriasis is ook beschreven, maar minder vaak . Dit komt omdat bij lage doses, α2 adrenerge agonisten miosis induceren door zijn effect op presynaptische receptoren en in hogere doses mydriasis veroorzaken door zijn werking op postsynaptische receptoren . Bij onze patiënt was de pupilgrootte normaal.

De α1 en α2 agonistische werking van amitraz veroorzaakt bradycardie en hypotensie die werden gezien in verschillende case reports . Sommigen hadden intraveneuze vloeistof nodig voor reanimatie en sommige patiënten werden behandeld met atropine voor bradycardie en hypotensie . In een paar gevallen werd ook dopamine gegeven als een tweedelijns inotroop. Aydin, K. e.a. rapporteerden in hun studie niet-specifieke ST-veranderingen in het ECG van zeven kinderen die volledig waren verdwenen. QT verlenging werd gezien bij een Engelse bulldog met amitraz toxiciteit. Bij onze patiënt toonde het ECG alleen sinus bradycardie.

Respiratoire depressie komt ook vaak voor en ernstige respiratoire depressie had in sommige gevallen mechanische beademing nodig. Geen afwijking is gemeld in de bloedgassen van de meerderheid van de gevallen. Echter Kalyoncu en collega’s hadden respiratoire alkalose gemeld in twee gevallen, respiratoire acidose in drie gevallen, en metabole acidose in vijf gevallen. Milde respiratoire alkalose werd gezien in de arteriële bloedgasanalyse van onze patiënt. Aspiratie pneumonitis als gevolg van emesis is ook gemeld.

Zoals bij onze patiënt, de niveaus van bloed ureum stikstof, creatinine, serum natrium en kalium zijn meestal binnen het normale bereik in de meeste gevallen. Hypernatriëmie is echter zelden gemeld . Minimale verhogingen in het niveau van serum ALT en AST werden ook zelden gemeld en waren allemaal binnen een paar dagen hersteld. De gemiddelde AST-verhoging was hoger dan de gemiddelde ALT-verhoging in één studie. Ertekin en zijn collega’s hadden in een paar gevallen verhoogde alkalische fosfatasespiegels vastgesteld. De beschikbare gegevens wijzen echter niet op een significante verandering van de leverfuncties, nierfuncties of hematologische parameters bij amitrazvergiftiging. De betekenis van de gerapporteerde milde veranderingen moet nog worden vastgesteld.

Abu-Basha en collega’s hadden aangetoond dat amitraz, samen met zijn actieve metaboliet BTS 27271, inwerkt op alpha2D-adrenerge receptoren in pancreaseilandjes van ratten die de insulineafscheiding remmen en de glucagonafscheiding stimuleren . Hoge bloedglucose met glycosurie werd ook gemeld bij menselijke vergiftiging. Verlaagde lichaamstemperatuur werd gezien in verschillende gevallen en alleen Ulukaya, S. et al., hadden hyperthermie gemeld. Hugnet en collega’s hebben aangetoond dat hypothermie gerelateerd kan worden aan de α2 agonistische activiteit van amitraz door het toe te dienen aan honden. Het is aangetoond dat amitraz de synthese van prostaglandine E2 remt, wat de koortswerende en ontstekingsremmende werking in vivo kan verklaren. Een verhoogde urineproductie werd in vier gevallen beschreven door Yilmaz, H. L en werd ook waargenomen bij honden. Het wordt verondersteld te wijten te zijn aan α2 adrenoceptor stimulatie die verminderde antidiuretisch hormoon (ADH) en renine secretie veroorzaakt. α2 adrenoceptor stimulatie door amitraz heeft aangetoond hypomotiliteit van het maagdarmkanaal te veroorzaken bij honden . Het syndroom van Ogilvie, gekenmerkt door buikpijn, ernstige gevoeligheid en distensie die herstelde na neostigmine toediening, werd gemeld bij een 36-jarige vrouw na amitraz vergiftiging.

Er is geen specifiek antidotum voor amitraz vergiftiging en het beheer is ondersteunend met monitoring en evaluatie van de ademhaling, het hart, en het centrale zenuwstelsel. De rol van actieve kool is niet onderzocht, en er zijn geen gegevens die de effectiviteit van maagspoeling en actieve kool vergelijken met betrekking tot amitraz. Het kan echter toch als behandeling worden overwogen. In veel gevallen zijn zowel maagspoeling als actieve kool geprobeerd, maar Yilmaz e.a. bevelen maagspoeling alleen aan in massale doses, uit te voeren na endotracheale intubatie om inhalatie of aspiratiepneumonitis te voorkomen. Atropine is met succes gebruikt bij patiënten die bradycardie ontwikkelden. Atropinesulfaat (0,045 mg/kg, iv) had de hartslag bij honden verhoogd en amitraz-geïnduceerde bradycardie voorkomen . Yilmaz H. L. had geconcludeerd dat het gebruik van atropine alleen effectief is wanneer er sprake is van symptomatische bradycardie en dat asymptomatische bradycardie of miosis het gebruik van atropine niet noodzakelijk maakten . Voor hypotensie kunnen intraveneuze vloeistofreanimatie en inotrope middelen (dopamine of noradrenaline) naar behoefte worden toegevoegd . Toevallen reageren op diazepam en lorazepam . Zuurstof moet worden gegeven als de zuurstofsaturatie daalt en sommige patiënten met ernstige ademhalingsdepressie hebben intubatie en verblijf op de intensive care unit (ICU) nodig .

Er zijn verschillende alfa2 adrenerge antagonisten uitgeprobeerd op dieren om de effecten van amitraz te keren. Yohimbine, een α2-adrenoceptor antagonist, voorkwam de door amitraz veroorzaakte hyperglycemie, CNS-depressie, gastro-intestinale effecten, bradycardie, sedatie, verlies van reflexen, hypothermie, hypotensie, bradypneu en mydriasis. Atipamezole, een nieuwe α2 adrenerge antagonist voorkwam ook de effecten van amitraz met minder bijwerkingen in vergelijking met yohimbine . De niet-selectieve alfa-adrenoceptor antagonist tolazoline verhinderde sommige effecten . α1-adrenoceptor antagonist prazosin niet omgekeerd de effecten van amitraz . De muscarine receptor antagonist atropine en de opioïde receptor antagonist naloxon niet voorkomen dat de effecten van amitraz op CNS.

Met betrekking tot onze patiënt, het beheer was voornamelijk ondersteunend en symptomatisch met initiële stabilisatie, het verminderen van absorptie, en monitoring voor complicaties. Maagspoeling werd uitgevoerd bij de presentatie aan het ziekenhuis als een gastro-intestinale decontaminatie methode. De American Association of Poison Centers (AAPC) en de European Association of Poison Centers and Clinical Toxicologists (EAPCCT) bevelen aan om maagspoeling niet routinematig toe te passen en alleen uit te voeren als de patiënten zich vroeg melden (binnen een uur na inname) en als er sprake is van potentieel dodelijke inname. Bij onze patiënt was de hoeveelheid en het tijdstip van de vergiftiging niet duidelijk bij opname. Daarom hebben we na initiële stabilisatie en het uitsluiten van contra-indicaties een maagspoeling uitgevoerd. Actieve kool werd niet toegediend, hoewel dit overwogen had kunnen worden, zoals eerder beschreven. Wij bevelen maagspoeling of actieve kool aan bij patiënten met amitraz vergiftiging alleen als een grote hoeveelheid is ingenomen en als de procedure kan worden uitgevoerd binnen een uur na inname na initiële stabilisatie en luchtweg bescherming.

Voor hypotensie gebruikten we intraveneuze vloeistof reanimatie samen met dopamine. Zoals hierboven besproken is dopamine in een paar case reports met succes gebruikt. Dopamine is een soort catecholamine en heeft inotrope en chronotrope effecten. Bij doses van 5-10 μg/kg/min stimuleert dopamine de β1 adrenerge receptoren en verhoogt het de cardiale output, door de cardiale contractiliteit te verhogen met variabele effecten op de hartfrequentie. Doses tussen 2-5 μg/kg/min hebben variabele effecten op de hemodynamiek bij individuele patiënten omdat vasodilatatie (door de werking op dopamine-1-receptoren) vaak wordt gecompenseerd door een verhoogd slagvolume, waardoor weinig netto-effect op de systemische bloeddruk ontstaat. Aangezien er slechts zeer weinig casusrapporten over het gebruik van inotrope middelen bij amitrazvergiftiging beschikbaar zijn, ontbreken overtuigende gegevens ter ondersteuning van een inotrope middel als eerstelijnsbehandeling. Om de bradycardie en hypotensie veroorzaakt door amitraz tegen te gaan, stellen wij voor dopamine te gebruiken in doses van 5-10 μg/kg/min zoals bij onze patiënt. Aangezien amitraz monoamine oxidase remt, moet de dosering zo laag mogelijk zijn. Dus gebruikten we een dosis van 5 μg/kg/min. We hebben geen atropine gebruikt omdat de patiënt geen symptomatische bradycardie had en de hartslag stabiel was boven 50 slagen/min.