AMPAKINE-verbindingen een nieuwe potentiële behandeling voor ademhalingsdepressie

Drugsgeïnduceerde ademhalingsdepressie is een levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door pijnstillende, hypnotische en anesthesiemedicijnen. Hoewel het een belangrijke doodsoorzaak is door overdosering van sommige klassen van misbruikte drugs, treedt ademhalingsdepressie ook op tijdens normale, door artsen begeleide procedures, zoals chirurgische anesthesie, postoperatieve analgesie, en als gevolg van normale poliklinische behandeling van pijn als gevolg van kanker, ongevallen of ziekten.

De meeste bijwerkingen van deze geneesmiddelen vinden plaats tijdens de periode van dosisaanpassing, wanneer twee of meer depressiva voor het centrale zenuwstelsel samen worden ingenomen, of wanneer patiënten voorgeschreven geneesmiddelen innemen op manieren die niet door hun arts zijn bedoeld.

Hoewel slechts 0,5%-1,2% van de totale bijwerkingen veroorzaakt door receptgeneesmiddelen van respiratoire aard zijn, zijn deze ernstige bijwerkingen verantwoordelijk voor 25%-30% van de door geneesmiddelen veroorzaakte sterfgevallen. Opiaten en barbituraten zijn de voornaamste klassen van geneesmiddelen die verantwoordelijk zijn voor deze effecten. Opiaten omvatten de standaard pijnstillende geneesmiddelen morfine, fentanyl en codeïne, alsook de verwante producten vicodin, hydrocodone en oxycontin. Barbituaten omvatten de kalmerende geneesmiddelen amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, en andere. Slaapstoornissen zijn een andere veel voorkomende predisponerende factor voor ademhalingsdepressie, in dit geval bekend als slaapapneu.

Huidig is de enige manier om opiaat-geïnduceerde ademhalingsdepressie tegen te gaan het toedienen van opiaat-receptorantagonisten, geneesmiddelen die de effectiviteit van opiaat analgesie blokkeren. Hoewel deze aanpak een ernstige bijwerking of zelfs de dood kan voorkomen, vermindert het drastisch de effectiviteit van geneesmiddelen die worden toegediend voor de behandeling van ernstige pijn.

Onderzoekers van de Universiteit van Alberta (Edmonton, AB) en Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) geloven dat AMPAKINE-geneesmiddelen bescherming kunnen bieden tegen door geneesmiddelen veroorzaakte ademhalingsdepressie, terwijl tegelijkertijd het kalmerings- of pijnstillend middel kan blijven werken zoals het bedoeld was.

Het in deze studie geteste geneesmiddel behoort tot een nieuwe klasse moleculen, bekend als AMPAKINE-verbindingen, die worden ontwikkeld door Cortex Pharmaceuticals, Inc. gevestigd in Irvine, Californië. AMPAKINE-verbindingen werken op de meest voorkomende excitatoire receptor in de hersenen, de AMPA-receptor van het “glutamaat-type”, waarvan in knaagdiermodellen is aangetoond dat ze het eigen eiwit van de hersenen stimuleren om leeftijdsgebonden tekortkomingen in geheugenmechanismen te verbeteren. In primatenmodellen hebben AMPAKINE-verbindingen de studies bij knaagdieren gerepliceerd en bij volwassen patiënten die lijden aan Attention Deficit Hyperactivity Disorder zijn significante klinische en statistische verbeteringen waargenomen bij het verhogen van de aandacht en het verminderen van hyperactiviteit. Het onderzoek van de U. Alberta levert het bewijs dat een andere belangrijke AMPAKINE-indicatie het stimuleren is van primitieve gebieden van de hersenen, het zogenaamde pre-Botzinger Complex, die verantwoordelijk zijn voor de ademhaling, zonder bijwerkingen te veroorzaken. Het pre-Botzinger Complex genereerde ademhalingsgerelateerde oscillaties die vergelijkbaar zijn met die welke door de hele hersenstam in vitro worden gegenereerd, en neuronen met spanningsafhankelijke pacemaker-achtige eigenschappen die in dit hersengebied zijn geïdentificeerd.

In een studie gepubliceerd in 2006, toonde Dr. John J. Greer van de U. Alberta aan dat bepaalde AMPAKINE verbindingen de ademhalingsdrang en het ademhalingsritme op het niveau van de hersenstam die het pre-Botzinger Complex bevat, versterken bij laboratoriumratten waarvan de ademhalingsfrequentie opzettelijk werd onderdrukt door toediening van depressiva voor het centrale zenuwstelsel.

Dr. Greer ontdekte dat de door deze middelen geïnduceerde ademhalingsdepressie bij proefdieren kan worden teruggedraaid of voorkomen met een experimenteel AMPAKINE-geneesmiddel, zonder vermindering van pijnstilling of sedatie.

Greer en collega’s behandelden ratten met de opioïden analgeticum fentanyl of het barbituraat sedativum Phenobarbital, beide veel voorgeschreven in de Verenigde Staten. Greer gebruikte een techniek die bekend staat als plethysmografie, waarbij de bloedstroom door het lichaam wordt gemeten, om de mate van ademnood veroorzaakt door de drugs te bepalen. Wanneer gedrogeerde ratten met AMPAKINE werden behandeld, verdwenen de ademhalingsstoornissen snel. Het medicijn werkte zowel bij pasgeboren als bij volwassen ratten. Interessant is dat het geneesmiddel op zichzelf geen invloed had op de bloedstroom in dieren die niet werden behandeld met de kalmerende drugs, noch veroorzaakte toediening van het geneesmiddel merkbare opwinding bij de dieren.

Greer concludeerde, in een studie gepubliceerd in het nummer van 20 september 2006 van het American Journal of Respiratory Critical Care Medicine, dat CX546, “effectief opioïde- en barbituraat-geïnduceerde ademhalingsdepressie omkeert zonder de analgetische respons om te keren.”

“Deze resultaten openen de reële mogelijkheid om een ampakineverbinding te combineren met algemeen voorgeschreven barbituraten of opiaten om de kans te verminderen dat levensbedreigende ademhalingsdepressie optreedt,” merkte Roger G. Stoll, Ph.D., voorzitter, president en CEO van Cortex op.

Cortex Pharmaceuticals is een octrooilicentieovereenkomst aangegaan met de Universiteit van Alberta voor deze nieuwe respiratoire toepassing voor het gebruik van AMPAKINE-verbindingen. Onder de licentievoorwaarden zal Cortex een aantal nieuwe AMPAKINE-verbindingen met lage en hoge impact evalueren voor een reeks nieuwe ademhalingstoepassingen, zoals ademhalingsdepressie geïnduceerd door opiaten en barbituraten om mee te beginnen en andere die op een toekomstig tijdstip zullen worden genoemd. Als tegenprestatie zal Cortex de universiteit een niet nader genoemd voorschot, mijlpaalvergoedingen en royalty’s betalen voor de commercialisering van specifieke AMPAKINE-geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor therapeutische en/of profylactische indicaties in verband met ademhalingsdepressie. Dr. Greer, die met succes een octrooi heeft aangevraagd voor het gebruik van AMPAKINE-medicijnen voor deze ademhalingsindicaties, zal meerdere jaren onderzoekssteun ontvangen van Cortex.

Cortex richt zich op nieuwe geneesmiddeltherapieën voor neurologische en psychiatrische aandoeningen. Zijn lead-verbindingen behoren tot twee klassen van ampakines, die inwerken op de AMPA-receptor van de hersenen. Ongeveer 85% van de neuronen die de elektrische activiteit in de hersenen regelen, doen dit via deze receptor, die het verkeer van de neurotransmitter glutamaat controleert. Ampakinemoleculen binden zich aan de AMPA-receptor, waardoor zijn glutamaatkanaal langer open blijft, waardoor meer glutamaat de cel kan binnendringen. Als gevolg hiervan veroorzaken ampakines versterking van signalen bij verbindingen tussen hersencellen.

Het verlies van deze verbindingen kan deels verantwoordelijk zijn voor geheugen- en gedragsproblemen bij de ziekte van Alzheimer, neurologische aandoeningen en zelfs veroudering. Onderzoeksgegevens suggereren dat ampakinemoleculen neurotransmitterdeficiënties kunnen verbeteren die betrokken zijn bij schizofrenie, de ziekte van Huntington, het fragiele X-syndroom en het syndroom van Rhett.

Cortex ontwikkelt twee klassen van AMPAKINE-geneesmiddelen: Low en High impact compounds. , CX717 is een voorbeeld van een Lage impact AMPAKINE geneesmiddelen, die momenteel in de menselijke klinische proeven, en high-impact moleculen die momenteel in lead optimalisatie en worden momenteel getest in transgene diermodellen voor een verscheidenheid van neurodegeneratieve ziekten . De twee klassen van AMPAKINE-geneesmiddelen werken op verschillende bindingsplaatsen op de AMPA_type glutamaatreceptor.

Cortex is een samenwerkingsverband aangegaan met verschillende vooraanstaande farmaceutische bedrijven voor specifieke therapeutische toepassingen van ampakines. Het bedrijf heeft een alliantie met Organon Biosciences (binnenkort onderdeel van Schering-Plough) voor de op AMPAKINE gebaseerde behandeling van schizofrenie en depressie, en met Les Laboratoires Servier.

De studie van AMPAKINE-geneesmiddelen bij ademhalingsdepressie opent een nieuw hoofdstuk in de ontwikkeling van deze klasse van therapeutica, en een potentieel belangrijke doorbraak in hoe medicatie voor pijn, analgesie en sedatie worden gebruikt. “Ampakines kunnen een verbeterde veiligheid en een effectiever gebruik van opiaat analgetica en barbituraat sedativa mogelijk maken,” merkt Dr. Stoll van Cortex op, “twee belangrijke klassen van geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel.”