Ampicillineresistentie en verschillen in uitkomst bij acute antepartum pyelonefritis

Abstract

Doelstelling. Het meten van de incidentie van ampicilline-resistente uropathogenen in acute antepartum pyelonefritis en het bepalen of patiënten met resistente organismen verschillende klinische uitkomsten hadden. Opzet van de studie. Dit was een secundaire analyse van een prospectieve cohortstudie van zwangere vrouwen opgenomen met pyelonefritis, gediagnosticeerd volgens standaard klinische en laboratoriumcriteria. Alle patiënten kregen ampicilline en gentamicine. Resultaten. Wij identificeerden 440 gevallen van acute pyelonefritis. Tweeënzeventig procent (316 gevallen) hadden urinekweken met identificatie van het organisme en antibioticagevoeligheden. Eenenvijftig procent van de uropathogenen was resistent tegen ampicilline. De patiënten met ampicillineresistente organismen waren vaker ouder en meerling. Er waren geen significante verschillen in het ziekenhuisverloop (verblijfsduur, antibioticadagen, ECU-opname of heropname). Patiënten met ampicillineresistente organismen hadden geen hogere complicatiepercentages (anemie, nierdisfunctie, respiratoire insufficiëntie of vroeggeboorte). Conclusie. Een meerderheid van de uropathogenen was resistent tegen ampicilline, maar er werden geen verschillen in uitkomsten waargenomen bij deze patiënten.

1. Inleiding

Acute pyelonefritis compliceert 1-2% van alle zwangerschappen, waardoor het een van de meest voorkomende medische complicaties van de zwangerschap is. Escherichia coli blijft de meest voorkomende ziekteverwekker geïsoleerd in acute antepartum pyelonefritis, en ampicilline is een steunpilaar van de behandeling voor antepartum pyelonefritis vanwege de werkzaamheid, kosten, en minimale risico’s voor zowel de moeder als de foetus.

Omdat het gelijktijdig wordt gebruikt in de preventie van neonatale groep B streptokokken sepsis, is er bezorgdheid over toenemende trends van ampicilline-resistente organismen. In 1984 meldde Duff een incidentie van 22% van ampicillineresistente E. coli in acute antepartum pyelonefritis. In 2001 meldde Hart een incidentie van 45% van ampicillineresistente E. coli in acute antepartum pyelonefritis.

Wereldwijd zijn er steeds meer antibioticaresistente stammen van E. coli . Deze trend van antibioticaresistentie heeft ertoe geleid dat de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) het onderzoeken van de klinische implicaties van antimicrobiële resistentie als prioriteit hebben aangemerkt. Bovendien wordt beweerd dat infecties met antibiotica-resistente organismen het risico van mislukte behandelingen en morbiditeit kunnen verhogen. Daarom hebben we geprobeerd om de incidentie van ampicillineresistentie te meten in uropathogenen die acute pyelonefritis veroorzaken in onze zwangere patiëntenpopulatie en om te bepalen of resistente organismen resulteerden in verschillende klinische uitkomsten.

2. Materialen en methoden

Dit is een secundaire analyse van een prospectieve longitudinale cohortstudie van 440 zwangere vrouwen bij wie acute pyelonefritis werd gediagnosticeerd . Het oorspronkelijke cohort omvatte alle zwangere vrouwen met antepartum pyelonefritis opgenomen in Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, USA, van januari 2000 tot december 2001. De cohortstudie werd vrijgesteld door de Institutional Review Board.

De diagnose van acute pyelonefritis werd gesteld met klinische bevindingen van koorts (), pijn in de flank, en costovertebrale hoek tederheid samen met laboratoriumbevindingen van pyurie of bacteriurie (≥20 bacteriën per high power field). Er werden schone urinemonsters of urinemonsters uit een katheter afgenomen voor kweek. De vermoedelijke diagnose van pyelonefritis werd echter gesteld en de behandeling werd gestart voordat de kweekresultaten bekend waren. Antimicrobiële therapie omvatte intraveneuze ampicilline twee gram om de zes uur en intraveneuze gentamicine, bestaande uit een laaddosis van 120 mg eenmaal gevolgd door 80 mg om de acht uur.

Antimicrobiële gevoeligheden werden uitgevoerd met behulp van een bouillon-microdilutie en het onderzoek maakte gebruik van breekpunten die zijn vastgesteld door het Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Antimicrobiële gevoeligheden werden niet uitgevoerd bij uropathogenen met kolonietellingen van minder dan 100 000. Ampicillineresistentie werd gedefinieerd als een minimale remmende concentratie (MIC) groter dan 16 g/mL.

Onderzoeksverpleegkundigen voerden routinematig zwangerschapsuitkomsten en complicaties in voor alle vrouwen die in het Parkland Hospital werden afgeleverd in een eerder beschreven, gevalideerde en voortdurend geactualiseerde geautomatiseerde obstetrische database. Antepartum gegevens over vrouwen met acute pyelonefritis werden ingevoerd in een aparte onderzoeksdatabase die lengte van het ziekenhuisverblijf, dagen van intraveneuze antibiotica ontvangen, vitale functies, respiratoire insufficiëntie, noodzaak van opname in een extended care unit, hoeveelheid IV-vloeistof ontvangen, en laboratorium evaluaties met inbegrip van urine kweken, compleet bloedbeeld, en creatinine zoals eerder beschreven . Anemie werd gedefinieerd als een hematocriet van minder dan 30%, en nierdisfunctie werd gedefinieerd als creatinine ≥1.2 mg/dL. Ademhalingsinsufficiëntie werd gedefinieerd als dyspneu, tachypneu en hypoxemie met radiologische tekenen van pulmonale infiltraten (informatie over intubatie werd niet geregistreerd).

De gecreëerde database van antepartum pyelonefritis patiëntuitkomsten bevatte urinekweekresultaten per organisme, maar het bevatte oorspronkelijk geen informatie over antibiotica gevoeligheden. Vervolgens onderzochten wij opnieuw de medische dossiers van de 440 patiënten die waren opgenomen met acute pyelonefritis om de antibioticagevoeligheden van de urinekweken van de opname te bekijken en deze in de database in te voeren. Deze gegevens werden vervolgens elektronisch gekoppeld aan zwangerschapsuitkomstgegevens uit de obstetrische onderzoeksdatabase.

Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Vergelijkingen werden gemaakt met de Pearson’s chi-kwadraat test voor categorische gegevens en Student’s -test voor continue gegevens. De statistische normaliteit werd beoordeeld met de Shapiro-Wilk-statistiek. Voor statistisch niet-normale gegevens werd de Wilcoxon rank-sum test gebruikt in plaats van de Student’s -test. De Mantel-Haenszel chi-kwadraat werd gebruikt om trends in categorische gegevens te analyseren.

3. Resultaten

De oorspronkelijke studie omvatte 440 patiënten met acute antepartum pyelonefritis. Urinekweken met identificatie van een organisme met voldoende kolonievormende eenheden voor het testen van de gevoeligheid voor antibiotica waren beschikbaar voor 317 (72%) van de 440 oorspronkelijke studiepatiënten (72%). De organismen en resistentiepercentages zijn opgenomen in tabel 1. Hoewel nog meer patiënten positieve urinekweken hadden, voerde ons laboratorium geen antimicrobiële gevoeligheidstests uit voor kweken van minder dan 100.000 kolonievormende eenheden.

Tweeënnegentig procent (92%) van de kweken waarbij organismen werden geïdentificeerd en gevoeligheden werden uitgevoerd, kweekte E. coli. Deze resultaten zijn samengevat in tabel 1. Tot de andere geïdentificeerde organismen met voldoende kolonievormende eenheden om een antibiotica-gevoeligheidstest te ondergaan behoorden Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis en Enterbacter species. In totaal was eenenvijftig procent (51%) van deze organismen resistent tegen ampicilline.

We bekeken de demografische kenmerken van de patiënten met ampicillineresistente en ampicilline-gevoelige organismen. Zoals blijkt uit tabel 2, was er geen significant verschil in de etniciteit van de patiënten met ampicillineresistente organismen. De patiënten met ampicillineresistente organismen hadden echter vaker multiparae (). De patiënten met ampicillineresistente organismen waren ook ouder () (zie tabel 3).

We vergeleken ook de percentages van veel voorkomende complicaties van acute antepartum pyelonefritis tussen de ampicillineresistente en ampicilline-gevoelige groepen. Patiënten met ampicillineresistente organismen hadden geen hogere maximumtemperaturen (zie tabel 5). Bovendien was infectie met ampicillineresistente organismen niet geassocieerd met verhoogde percentages anemie, nierdisfunctie of respiratoire insufficiëntie. Er was ook geen significant verschil in de incidentie van vroeggeboorte tussen de twee groepen.

4. Discussie

We hebben een grote prospectieve longitudinale studie van een cohort vrouwen gehospitaliseerd met acute antepartum pyelonefritis opnieuw geëvalueerd om de incidentie van ampicillineresistentie in onze patiëntenpopulatie te meten en om te bepalen of resistente organismen resulteerden in verschillende klinische uitkomsten.

Uit ons onderzoek naar het percentage ampicillineresistentie bleek dat de meerderheid van de gekweekte organismen resistent was tegen ampicilline. Zoals verwacht was E. coli de meest voorkomende ziekteverwekker gekweekt in acute prenatale pyelonefritis, en 51% van de E. coli-kweken was resistent tegen ampicilline. Deze bevinding is vergelijkbaar met Hart’s bevinding in 2001 van een percentage van 45% ampicillineresistentie bij E. coli die acute antepartum pyelonefritis veroorzaakte. Gupta vond eveneens dat van 1992 tot 1996 het percentage ampicillineresistentie in E. coli-isolaten bij vrouwen met cystitis toenam van 26% tot 34%.

Alle gekweekte Klebsiella-organismen waren ampicillineresistent, terwijl alle gekweekte Proteus-organismen ampicillinegevoelig waren. Gupta meldde een soortgelijke trend bij vrouwen met cystitis. Achtennegentig procent (98%) van de Klebsiella-isolaten was resistent tegen ampicilline, terwijl slechts 8% van de Proteus-soorten resistent was tegen ampicilline .

In het eerste verslag van deze studie werd een 11.6% besmetting met Gram-positieve organismen, en de meerderheid van deze werden geïdentificeerd als groep B Streptococcus . Ons laboratorium voert geen antimicrobiële gevoeligheden uit op groep B Streptokokken of andere Gram-positieve uropathogenen met minder dan 100 000 kve.

Onze analyse van demografische kenmerken van vrouwen met ampicillineresistente organismen toonde geen verband met etniciteit. Wel werd aangetoond dat infectie met ampicillineresistente organismen vaker voorkwam bij oudere en meerlinge patiënten. De waargenomen trend van toenemende incidentie van ampicillineresistentie met toenemende leeftijd en pariteit kan het gevolg zijn van een verhoogde blootstelling aan antibiotica en van eerdere ziekenhuisopnames voor bevallingen. Beide gebeurtenissen zouden hun risico op het verwerven van resistente organismen kunnen verhogen in vergelijking met patiënten die jonger en nullipaar zijn.

Hoewel de impact van infectie met organismen die resistent zijn tegen het initiële antibioticum dat wordt gebruikt om de infectie te behandelen is bestudeerd bij septische en ICU-patiënten, zijn er geen vergelijkbare uitkomststudies uitgevoerd bij acute antepartum pyelonefritis. Bij septische patiënten leidde infectie met -lactam resistente stammen van E. coli en Klebsiella tot een significant hoger sterftecijfer. Andere studies waarin de resultaten voor patiënten werden vergeleken tussen antibiotica-gevoelige en antibiotica-resistente infecties, toonden een langere verblijfsduur in het ziekenhuis aan, een hoger percentage infectieuze complicaties en hogere behandelingskosten. In het licht van deze studies hebben we deze analyse uitgevoerd om te beoordelen of infectie met antibioticaresistente organismen in acute antepartum pyelonefritis van invloed zou zijn op de patiëntuitkomsten.

In acute antepartum pyelonefritis had infectie met organismen die resistent zijn tegen ampicilline geen invloed op de patiëntuitkomsten wat betreft het verloop van hun ziekenhuisverblijf of de frequentie van veel voorkomende complicaties van pyelonefritis. De overeenkomsten in uitkomsten tussen patiënten geïnfecteerd met ampicillineresistente en ampicillinegevoelige organismen zijn geruststellend in het licht van het veelvuldig gebruik van ampicilline en gentamicine voor de behandeling van acute antepartum pyelonefritis en de toenemende meldingen van ampicillineresistente organismen. Er zijn verschillende mogelijke verklaringen voor deze bevinding.

De eerste verklaring is dat, hoewel meer dan vijftig procent van de gekweekte organismen resistent was tegen ampicilline, alle patiënten naast ampicilline ook gentamicine kregen. Bovendien had slechts één patiënt een organisme dat resistent was tegen gentamicine. Ampicilline en gentamicine kunnen een farmacologische synergie creëren die ook de discrepantie tussen de in vitro gevoeligheid en de in vivo bevindingen kan verklaren. Dit roept ook de vraag op of behandeling met gentamicine alleen voldoende zou zijn om de meerderheid van de gevallen van acute antepartum pyelonefritis te behandelen.

De tweede verklaring is dat, hoewel deze organismen microbiologisch resistent waren tegen ampicilline, ze mogelijk niet klinisch resistent waren tegen ampicilline. Dat wil zeggen, resistentie is op verschillende manieren gedefinieerd. Zij kan genetisch (genotypisch) worden gedefinieerd, wat betekent dat er in de bacterie een genetisch mechanisme aanwezig is dat codeert voor resistentie tegen een klasse van antibiotica. Resistentie kan ook microbiologisch (fenotypisch) worden gedefinieerd, zoals hier het geval was, d.w.z. dat er sprake is van een abnormaal hoge minimale remmende concentratie (MIC) die bij laboratoriumtests wordt waargenomen. Tenslotte kan resistentie klinisch worden gedefinieerd als het uitblijven van verbetering bij de patiënt die de medicatie krijgt .

Wing et al. zinspeelden op dit verschil in microbiologische resistentie versus klinische resistentie in hun beoordeling van de bruikbaarheid van bloed- en urinekweekresultaten bij acute antepartum pyelonefritis . In hun studie kregen sommige patiënten ampicilline en gentamicine, terwijl anderen monotherapie kregen met een cefalosporine van de eerste of derde generatie. Hoewel zij 46% ampicillineresistentie en 7% cefalosporineresistentie van de eerste generatie hadden, kreeg 94% van de patiënten geschikte antibiotica wanneer “geschikte antibiotica” werd gedefinieerd als klinische verbetering. Slechts bij 6% van de patiënten werd het antibioticumregime gewijzigd. Hiervan waren de meeste veranderingen te wijten aan een waargenomen gebrek aan klinische respons, inclusief aanhoudende koorts na 72 uur, eerder dan aan de gevoeligheidsresultaten van de kweken. Deze bevinding bracht Wing et al. tot de conclusie dat bloed- en urinekweken met gevoeligheden van beperkt praktisch nut zijn bij de meerderheid van de patiënten met acute antepartum pyelonefritis. Hoewel wij van mening zijn dat kweekresultaten een rol blijven spelen bij het bepalen van de organismen die de infectie veroorzaken, het succes van de therapie bij het steriliseren van de urine, en de antibioticaresistentiepercentages binnen ons ziekenhuis, zijn wij het ermee eens dat veranderingen in antimicrobiële therapie moeten worden geleid door klinische respons in plaats van uitsluitend gebaseerd op kweekresultaten.

Onze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste includeerden we alleen patiënten die als intramurale patiënten werden behandeld, en onze bevindingen zijn mogelijk niet van toepassing op populaties die als poliklinische patiënten worden behandeld. Ten tweede waren de enige patiënten met kweken met antibioticagevoeligheid die met Gram-negatieve organismen, dus we weten niet hoe vaak ampicillineresistentie voorkomt bij andere pathogenen en of ampicillineresistentie bij die organismen van invloed zou zijn op de resultaten.

6. Conclusies

Samenvattend vonden we geen associatie met nadelige klinische uitkomsten bij gravidas met acute pyelonefritis behandeld met ampicilline en gentamicine die ampicillineresistente Gram-negatieve uropathogenen hadden. Deze gegevens moeten clinici geruststellen dat dit beproefde behandelingsschema nog steeds effectief is in het beheer van acute antepartum pyelonefritis in de meeste settings.