Ampyra

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of action

Het mechanisme waardoor dalfampridine zijn therapeutische werking uitoefent, is niet volledig opgehelderd. Dalfampridine is een kaliumkanaalblokker met een breed spectrum. In dierstudies is aangetoond dat dalfampridine de geleiding van actiepotentialen in gedemyeliniseerde axonen verbetert door remming van kaliumkanalen.

Pharmacodynamiek

AMPYRA verlengt het QTc-interval niet en heeft geen klinisch belangrijk effect op de QRS-duur.

Farmacokinetiek

Absorptie en distributie

Oraal toegediend dalfampridine wordt snel en volledig geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. De absolute biologische beschikbaarheid van AMPYRA-tabletten met verlengde afgifte is niet beoordeeld, maar de relatieve biologische beschikbaarheid is 96% in vergelijking met een waterige orale oplossing. De tablet met verlengde afgifte vertraagt de absorptie van dalfampridine ten opzichte van de oplossingformulering, waardoor de stijging naar een lagere piekconcentratie (Cmax) langzamer verloopt, zonder effect op de mate van absorptie (AUC). Eenmalige doses AMPYRA 10 mg tablet toegediend aan gezonde vrijwilligers in nuchtere toestand gaven piekconcentraties variërend van 17,3 ng/mL tot 21,6 ng/mL die 3 tot 4 uur na toediening optraden (Tmax). Ter vergelijking: de Cmax met dezelfde dosis van 10 mg dalfampridine in een orale oplossing was 42,7 ng/mL en trad ongeveer 1,3 uur na toediening op. De blootstelling nam proportioneel toe met de dosis.

Dalfampridine is grotendeels ongebonden aan plasma-eiwitten (97-99%). Het schijnbare verdelingsvolume is 2,6 L/kg.

Er is geen duidelijk verschil in farmacokinetische parameterwaarden na toediening van AMPYRA-tabletten aan gezonde vrijwilligers of patiënten met MS.

Wanneer dalfampridine met voedsel wordt ingenomen, is er een lichte toename in Cmax (12-17%) en een lichte afname in AUC (4-7%). Deze veranderingen in blootstelling zijn klinisch niet significant, en daarom kan het geneesmiddel met of zonder voedsel worden ingenomen.

Metabolisme en Eliminatie

Dalfampridine en metabolieten eliminatie is bijna volledig na 24 uur, met 95,9% van de dosis teruggewonnen in de urine en 0,5% teruggewonnen in de feces. Het grootste deel van de uitgescheiden radioactiviteit in de urine was het oorspronkelijke geneesmiddel (90,3%). Twee metabolieten werden geïdentificeerd: 3-hydroxy-4-aminopyridine (4,3%) en 3-hydroxy-4-aminopyridinesulfaat (2,6%). Van deze metabolieten is aangetoond dat zij geen farmacologische activiteit op kaliumkanalen hebben.

De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd van dalfampridine na toediening van de tabletformulering met verlengde afgifte van AMPYRA is 5,2 tot 6,5 uur. De plasmahalfwaardetijd van het sulfaatconjugaat is ongeveer 7,6 uur en de halfwaardetijd van 3-hydroxy-4-aminopyridine kon niet worden berekend omdat de concentraties bij de meeste proefpersonen dichtbij of onder de bepaalbaarheidsgrens lagen.

In vitro studies met humane levermicrosomen geven aan dat CYP2E1 het belangrijkste enzym was dat verantwoordelijk was voor de 3-hydroxylering van dalfampridine. De identiteit van de CYP-enzymen die ervan verdacht worden een minder belangrijke rol te spelen bij de 3-hydroxylering van dalfampridine kon niet eenduidig worden vastgesteld.

Specifieke populaties

Pediatrisch

De veiligheid en werkzaamheid van AMPYRA bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch

Een farmacokinetische analyse van de populatie toonde aan dat de dalfampridineklaring bescheiden afnam met toenemende leeftijd, maar niet voldoende om een wijziging van de dosis noodzakelijk te maken.

Geslacht

Een farmacokinetische analyse van de populatie suggereerde dat vrouwelijke patiënten naar verwachting een hogere maximale dalfampridineplasmaconcentratie zouden hebben dan mannelijke patiënten. De grootte van deze verschillen is klein en maakt geen dosisaanpassing noodzakelijk.

Renale stoornissen

.

De farmacokinetiek van dalfampridine werd bestudeerd bij 9 mannelijke en 11 vrouwelijke proefpersonen met een variërende mate van nierfunctie. De eliminatie van het geneesmiddel is significant gecorreleerd met de creatinineklaring. De totale lichaamsklaring van dalfampridine was met ongeveer 45% verminderd bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (CrCl 51-80 mL/min), met ongeveer 50% bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (CrCl = 30-50 mL/min), en met ongeveer 75% bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl <30 mL/min). De terminale halfwaardetijd van dalfampridine is ongeveer 3,3 maal langer bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, maar wordt niet verlengd bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie.

Hepatische insufficiëntie

De farmacokinetiek van dalfampridine bij patiënten met hepatische insufficiëntie is niet bestudeerd. Aangezien dalfampridine voornamelijk onveranderd in de urine wordt uitgescheiden, wordt niet verwacht dat leverfunctiestoornissen de farmacokinetiek van dalfampridine of de aanbevolen dosering significant beïnvloeden.

Ras

Er waren te weinig niet-Kaukasische personen in de patiëntenpopulatie om het effect van ras te kunnen beoordelen.

Gedragsinteracties

Effecten van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op dalfampridine

Inferon

De kinetiek van dalfampridine werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van subcutane injecties van 8 miljoen eenheden interferon bèta-1b.

Baclofen

Op basis van een populatieanalyse werd de kinetiek van dalfampridine niet beïnvloed door baclofen.

Cimetidine

In een klinische studie met eenmalige toediening namen 23 gezonde vrijwilligers de OCT2-remmer cimetidine 400 mg om de 6 uur gelijktijdig in met dalfampridine 10 mg eenmalige dosis. De test-referentieverhouding voor AUC0-∞ was 125% (90% betrouwbaarheidsinterval: 121% tot 130%) als gevolg van een vermindering van de klaring van dalfampridine .

Effecten van dalfampridine op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

In vitro gegevens met humane levermicrosomen toonden aan dat dalfampridine geen directe of tijdsafhankelijke remmer was van CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, of CYP3A4/5. Het is niet waarschijnlijk dat dalfampridine de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van deze enzymen.

Andere in vitro studies met gekweekte menselijke hepatocyten met 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM, en 25 μM dalfampridine hadden weinig of geen effect op de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1,of CYP3A4/5 enzymactiviteiten. Bijgevolg is het potentieel voor dalfampridine om menselijke hepatocyten te induceren bij therapeutische concentraties gering.

In vitro is dalfampridine geen substraat of remmer voor de p-glycoproteïne transporter. Het is onwaarschijnlijk dat de farmacokinetiek van AMPYRA wordt beïnvloed door geneesmiddelen die de p-glycoproteïne-transporter remmen, en het is onwaarschijnlijk dat dalfampridine de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van de p-glycoproteïne-transporter.

Klinische studies

De effectiviteit van AMPYRA bij het verbeteren van het lopen bij patiënten met multiple sclerose werd beoordeeld in twee adequate en goed gecontroleerde onderzoeken waaraan 540 patiënten deelnamen. De patiënten in deze twee klinische studies hadden een gemiddelde ziekteduur van 13 jaar en een gemiddelde Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) score van 6.

Trial 1 was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, parallelle groep, 21 weken durende studie (één week na screening, twee weken, enkelblinde placebo run-in, 14 weken dubbelblinde behandeling, en 4 weken geen behandeling follow-up) bij 301 patiënten met multiple sclerose in 33 centra in de VS en Canada: 229 patiënten toegewezen aan AMPYRA 10 mg tweemaal daags en 72 patiënten toegewezen aan placebo. In totaal 283 patiënten (212 AMPYRA en 71 placebo) voltooiden alle studiebezoeken. Inclusiecriteria voor patiënten waren onder andere het vermogen om 25 voet te lopen in 8-45 seconden. Uitsluitingscriteria waren onder meer een voorgeschiedenis van epileptiforme activiteit op een screenings-EEG en het optreden van een MS-exacerbatie binnen 60 dagen.

Trial 2 was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, parallelle groep, 14 weken durende studie (één week na screening, twee weken single-blind, placebo run-in, negen weken dubbelblinde behandeling en twee weken follow-up zonder behandeling) bij 239 patiënten met multiple sclerose in 39 centra in de V.S. en Canada: 120 patiënten werden toegewezen aan 10 mg tweemaal daags en 119 aan placebo. In totaal 227 patiënten (113 AMPYRA en 114 placebo) voltooiden alle studiebezoeken. De inclusie- en exclusiecriteria voor patiënten gebruikt in proef 1 werden gebruikt in proef 2, en bovendien werden patiënten met ernstige nierinsufficiëntie uitgesloten.

De primaire maatstaf voor werkzaamheid in beide proeven was loopsnelheid (in voet per seconde) zoals gemeten door de Timed 25-foot Walk (T25FW), met behulp van een responderanalyse. Een responder werd gedefinieerd als een patiënt die bij ten minste drie van de vier mogelijke bezoeken tijdens de dubbelblinde periode een hogere loopsnelheid vertoonde dan de maximale waarde die werd bereikt bij de vijf niet-dubbelblinde bezoeken (vier vóór de dubbelblinde periode en één erna).

Een significant groter deel van de patiënten die AMPYRA 10 mg tweemaal daags innamen, waren responders, vergeleken met patiënten die placebo innamen, zoals gemeten door de T25FW (proef 1: 34,8% vs. 8,3%; proef 2: 42,9% vs. 9,3%). De verhoogde respons in de AMPYRA-groep werd waargenomen in alle vier de hoofdtypen van het ziektebeloop van MS.

Tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode had een significant groter deel van de patiënten die AMPYRA 10 mg tweemaal daags namen, een toename van de loopsnelheid van ten minste 10%, 20% of 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, in vergelijking met placebo (figuur 1 en figuur 2).

Figuur 1: Gemiddelde verandering in loopsnelheid (%) vanaf de uitgangswaarde tijdens de dubbelblinde fase van proef 1

Figuur 2: Gemiddelde verandering in loopsnelheid (%) vanaf de basislijn tijdens de dubbelblinde fase van proef 2

In proef 1 en proef 2, werd aangetoond dat consistente verbeteringen in loopsnelheid geassocieerd waren met verbeteringen op een zelfbeoordeling van de ambulante handicap door de patiënt, de 12-item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), voor zowel met medicatie als placebo behandelde patiënten. De meerderheid van de patiënten in deze onderzoeken (63%) gebruikte immunomodulerende geneesmiddelen (interferonen, glatirameer acetaat, of natalizumab), maar de omvang van de verbetering in loopvaardigheid was onafhankelijk van de gelijktijdige behandeling met deze geneesmiddelen. Er werden geen verschillen in effectiviteit op basis van de mate van stoornis, leeftijd, geslacht, of lichaamsmassa-index ontdekt. Er waren te weinig niet-Kaukasiërs in de patiëntenpopulatie om het effect van ras te evalueren.