Amyloid Cardiomyopathy

Amyloidosen vertegenwoordigen een groep van menselijke degeneratieve ziekten die gekenmerkt worden door de afzetting van aggregaten van abnormaal gevouwen proteïnen in enkelvoudige of multi-organen. Hoewel neurologische amyloïdosen, zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson, de meeste bekendheid hebben gekregen, bestaan er ook vele systemische amyloïdosen die vele doelorganen aantasten, waaronder het hart.

Cardiale amyloïdose wordt in de eerste plaats geassocieerd met de systemische productie en afgifte van vele amyloïdogene eiwitten, met name immunoglobuline lichte keten of transthyretine (TTR). AL (lichte keten amyloïdose) is het resultaat van een klonale plasmacel dyscrasie en productie van amyloïdogene lichte keten eiwitten. TTR amyloïdose kan het gevolg zijn van een normaal wild-type amyloïdgeen TTR eiwit zoals bij ouderen (bekend als seniele systemische amyloïdose of ATTRwt) of van mutaties in het TTR eiwit (ATTRm) zoals bij familiaire amyloïd cardiomyopathie.1,2 Cardiale afzetting van amyloïdogene eiwitten resulteert vaak in een agressieve vorm van hartziekte met als gevolg hartfalen dat grotendeels resistent is tegen veel gangbare hartfalen therapieën. Hoewel men vroeger dacht dat hartamyloïdose een zeldzame ziekte was, wordt sinds kort erkend dat het veel vaker voorkomt. Zo heeft AL amyloïdose, de meest frequente oorzaak van systemische amyloïdose in de ontwikkelde wereld, een incidentie die vergelijkbaar is met die van Hodgkin lymfoom of chronische myeloïde leukemie en werd de diagnose op grote schaal ondergediagnosticeerd vanwege de dubbelzinnige presentatie en de snelle mortaliteit. Evenzo hebben autopsiestudies significante cardiale afzetting van wild-type TTR vastgesteld bij meer dan 25% van de personen >80 jaar.3 De voorlichting van artsen, samen met de nu algemeen toegankelijke tests voor diagnose en monitoring (zoals de Freelite serumvrije LC-test), en verbeterde cardiale beeldvorming hebben bijgedragen tot de toename van de diagnose. Naast echocardiografie en late gadoliniumversterking bij cardiale magnetische resonantiebeeldvorming4 , hebben nieuwere beeldvormingsmodaliteiten met 99mTc-pyrofosfaat4,5 en florbetapir6 de opsporing, het volgen van de ziekteprogressie en de respons op de behandeling bij cardiale amyloïdose verbeterd. Nu deze beeldvormingsmodaliteiten steeds toegankelijker worden, zal de identificatie van cardiale amyloïdose waarschijnlijk alleen maar toenemen. Het is ook waarschijnlijk dat deze niet-invasieve beeldvormingsmethoden nu zullen worden gebruikt om zelfs mensen met verhoogde risicofactoren voor het ontwikkelen van cardiale amyloïdose te screenen, waaronder patiënten met monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis en smeulend multipel myeloom die risico lopen op AL amyloïdose, evenals asymptomatische gendragers7 en Afro-Amerikanen die drager zijn van de TTR V122I mutatie,8 die risico lopen op TTR amyloïdose. Zelfs bij ziekten waarvan gedacht wordt dat ze plaatsgebonden zijn, zoals de ziekte van Alzheimer, is van APP (amyloïd β precursor proteïne)-afgeleid Aβ eiwit in het hart gevonden.9 Nu meer dan 10% van de bevolking boven de 65 jaar de ziekte van Alzheimer heeft en dit percentage naar verwachting alleen maar zal stijgen, kan ook de potentiële toename van cardiale amyloïdose en secundaire cardiale morbiditeit sterk toenemen.

Gezien de voorspelde toename van cardiale amyloïdose is er, naast verbetering van de diagnose en monitoring door beeldvorming, een grote behoefte aan de ontwikkeling van gerichte therapieën. Dergelijke therapieën moeten niet alleen de amyloïde fibrillen tegengaan die fysieke schade aan het hart toebrengen, maar ook de prefibrillaire verkeerd gevouwen eiwitten die proteotoxisch zijn, en de schadelijke signaalwegen die door deze verkeerd gevouwen eiwitten in gang worden gezet. Voor de ontwikkeling van dergelijke therapieën is een beter begrip nodig van de basismechanismen van cardiale amyloïdose. Gelukkig zijn er reeds grotere onderzoeksinspanningen aan de gang. Er is een gestage toename van publicaties met de sleutelwoorden hart en amyloïdose in de afgelopen 10 jaar (figuur ). Vergeleken met de geschiedenis van het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer (figuur ) lijkt cardiale amyloïdose een afspiegeling te zijn van het begin van de jaren tachtig, toen de toegenomen erkenning van de ziektelast de aanzet gaf tot grotere onderzoeksinspanningen. Interessant is dat het aantal publicaties in amyloïdonderzoek de kinetiek van de vorming van amyloïde fibrillen lijkt te volgen, met een achterstandsfase die nu leidt tot een groei-/verlengingsfase en uiteindelijk een evenwichtsfase (figuur ).

Hoewel de hoofdoorzaak van amyloïde ziekten goed is vastgesteld, namelijk de productie (of overproductie) van precursoreiwitten die misvouwen, aggregeren en amyloïde fibrillen vormen in distale weefsels, zijn er nog vele andere fundamentele vragen die onbeantwoord zijn gebleven. Op eiwitniveau is de structuur van het prefibrillaire eiwit in de circulatie en in verschillende weefsels niet duidelijk gedefinieerd voor LC en TTR of heeft het effect van post-translationele modificaties. Op orgaanniveau begrijpen wij niet het variabele orgaantropisme dat bij patiënten met AL amyloïdose wordt waargenomen. Evenzo ontwikkelen patiënten met ATTRwt meestal niet de slopende neuropathie die vaak voorkomt bij veel van de familiaire vormen van ATTRm, hoewel er slechts één aminozuur verschil is in het mutante eiwit. De interactie tussen de prefibrillaire eiwitten en het lokale weefselmilieu op de plaats van de amyloïde afzetting wordt slecht begrepen. Op het niveau van het organisme moet de bijdrage van andere gastheerfactoren, zoals ontsteking, veroudering, genetica en geslacht (ATTRwt treft bijna uitsluitend mannen), nog worden onderzocht. Een tekortkoming die het onderzoek van deze fundamentele wetenschappelijke vragen en de ontwikkeling van gerichte therapeutica heeft vertraagd, is het gebrek aan geschikte diermodellen die de primaire cardiale fenotypes en andere diverse ziektepathologie die bij de mens wordt waargenomen, nabootsen. De geschiedenis van diermodellen voor neurologische amyloïde ziekten, vooral de ziekte van Alzheimer, heeft aangetoond dat de ontwikkeling van diermodellen een lang proces is met tientallen verschillende modellen, die elk slechts een deel van de componenten (oorzaak, symptomen, gedrag, fysiologie en pathologie) van een multifactoriële ziekte vertonen.10 Hoewel modellen die slechts een gedeeltelijk fenotype repliceren, gerichte studie van specifieke factoren en hun bijdrage tot een bepaald fenotype mogelijk maken, geven dergelijke modellen ook aanleiding tot valse ontdekkingen en artefacten. Het gebrek aan ideale modellen kan 1 mogelijke verklaring zijn voor het feit dat vele therapeutica doeltreffend zijn in preklinische dierstudies, maar falen in proeven bij de mens. Vele pogingen zijn ondernomen om geschikte diermodellen voor AL amyloïdose te genereren, van muis tot vis tot wormen.11-14 De meeste van deze modellen zijn beperkt in het bereiken van het juiste fenotype of pathologie. Muismodellen van TTR hebben in bescheiden mate een fenotype kunnen reproduceren met minimale pathologie of pathologie zonder een cardiaal fenotype.15 Het uitsluitend overexpresseren van het amyloïdogene precursor proteïne is onvoldoende gebleken in het induceren van het volledige ziektespectrum bij welke diersoort dan ook. In de reageerbuis kunnen amyloïde fibrillen worden gevormd uit precursoreiwitten in afwezigheid van andere factoren, maar er zijn niet-fysiologische omstandigheden nodig om de vorming van fibrillen op laboratoriumschaal te veroorzaken (pH, ionensterkte, warmte en agitatie zijn allemaal vormen van in vitro stress). Vergelijkbaar met de multiple-hit hypothese in carcinogenese, kunnen meerdere hits nodig zijn voor de pathogenese van amyloïdose of een perfecte storm van onderliggende factoren. Wat zijn deze andere hits? Een belangrijke maar slecht begrepen factor is de bijdrage van natuurlijke veroudering. Veel cardiale amyloïdosen zijn verouderingsgerelateerde ziekten. In het geval van TTR is circulerend eiwit al aanwezig vanaf de geboorte, maar veroorzaakt het pas tientallen jaren later significante amyloïde aggregatie en weefselschade. Of stress, verwonding, of lokale weefselontsteking bijdraagt tot amyloïde aggregatie en afzetting blijft onbekend. De leeftijd-gerelateerde veranderingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot oxidatieve stress, lokale weefsel ontsteking, mitochondriale disfunctie, en metabole ontregeling, die allemaal van invloed kunnen zijn eiwit vouwen / vervouwen en de daaropvolgende weefsel amyloïd afzetting, en vertegenwoordigen belangrijke onderwerpen voor toekomstig onderzoek. Bij gebrek aan high-fidelity diermodellen is er een grotere behoefte aan nauwe samenwerking en het delen van gegevens tussen belangrijke klinische centra voor hartamyloïd nationaal en internationaal om op mensen gebaseerd onderzoek te bevorderen voor het onthullen van ziektemechanismen, voor het ontwikkelen van nieuwe en gepersonaliseerde behandelingsstrategieën, en voor het opleiden van de volgende generaties wetenschappers, artsen en arts-wetenschappers.

Terwijl het fundamenteel wetenschappelijk en klinisch onderzoek de groeifase van cardiale amyloïdose ingaat, zal het noodzakelijk zijn dat het antwoord op de stijgende prevalentie van de ziekte bestaat uit de bredere aanpassing van gevoelige beeldvormingsmodaliteiten, vroegere diagnose en ontwikkeling van gerichte therapieën. Vanwege de complexiteit van de ziekte en de diversiteit in fenotype, is het waarschijnlijk dat een effectieve therapie een precisie-gebaseerde aanpak zal vereisen. Slechts door een meer definitief begrip van de ziektemechanismen zullen dergelijke therapieën een realiteit worden, en zal de ziekte opnieuw een zeldzaamheid worden.

Acknowledgments

Wij erkennen de immense bijdragen van wijlen Drs Carl Apstein en David Seldin, met inbegrip van hun inspiratie, steun en aanmoediging voor zovelen in het nastreven van amyloïd onderzoek. Wij zouden ook de steun van het Brigham and Women’s Hospital Cardiac Amyloid Program en The Amyloidosis Center at Boston University School of Medicine willen erkennen.

Footnotes