Analepticum
PSYCHISCHE AFHANKELIJKHEID
Zelfs met kennis over frequentie en symptomatologie van lichamelijke afhankelijkheid van drugs en de mogelijkheid om ze onderling te vervangen, kan niet worden vastgesteld welk effect van de drug de mens motiveert om het dwangmatig en voortdurend te nemen. In dierproeven kan psychische afhankelijkheid alleen worden nagebootst in analoge proeven. Uitgaande van de hypothese dat het verlangen om een geneesmiddel op niet-medicamenteuze wijze in te nemen, wordt geïnitieerd en in stand gehouden door farmacodynamisch geïnduceerde psychische factoren die ook in dierproeven kunnen worden nagebootst, is onderzocht of en onder welke omstandigheden dieren zelf geneesmiddelen toedienen, deze zelftoepassing voortzetten en zelfs opvoeren.
Praktisch gezien zijn alle stoffen die bij dieren de zelftoepassing doen voortduren of toenemen, in staat om bij de mens psychische afhankelijkheid op te wekken. Door de toepassing van een dergelijke test kan dus in beginsel het bestaan van misbruikaansprakelijkheid worden voorspeld. Deze procedures leveren echter slechts een zeer beperkte reeks kwantitatieve gegevens op over het potentieel van psychische afhankelijkheid, ook al is het misbruikpotentieel van kalmerende middelen en lichte tranquilizers duidelijk minder groot dan dat van opioïden en stimulerende middelen.
Volgende overwegingen gaan uit van de stelling dat alle misbruikte stoffen, zelfs die welke slechts tot psychische afhankelijkheid leiden, duidelijk omschreven afhankelijkheid veroorzakende farmacodynamische werkingen hebben. Wij denken dat “houden van”, “hunkeren naar” of “zoeken naar” de psychische uitdrukking is van een farmacologisch geïnduceerde verstoring van de hersenfuncties, die nog niet met zekerheid kan worden gelokaliseerd.
Hoewel de kwaliteit van subjectieve gevoelens veroorzaakt door sederende middelen, of door middelen, die in bepaalde doses als depressivum werken (pentobarbital, chloorpromazin en alcohol -PCAG) verschilt van die van morfine en amfetamine (MBG) (Haertzen, 1966), moet worden onderzocht, of zij toch bepaalde gemeenschappelijke farmacologische effecten hebben, die hun vermogen om afhankelijkheid te veroorzaken zouden kunnen verklaren.
Positief gekleurde gevoelens na het innemen van een drug zijn uiteraard niet essentieel voor het voortgezet gebruik ervan. Het is eerder zo dat psychische afhankelijkheid zich kan ontwikkelen bij stoffen die reacties teweegbrengen die door niet-verslaafde consumenten eerst als onaangenaam worden beschouwd. In dit verband is het onderzoek van Martin (1977) zeer interessant. Hij ontdekte dat mensen zonder drugservaring de effecten van amfetamine en pentobarbital over het algemeen als prettig ervaren, maar niet die van morfine en heroïne, terwijl ex-gebruikers niet alleen amfetamine en pentobarbital als prettig ervaren, maar ook morfine en heroïne. Soortgelijke bevindingen zijn reeds in 1955 gepubliceerd door Lasagna en medewerkers.
Meer nog, in zelftoepassingstests onder bepaalde condities, gaan apen door met aversieve stimuli zoals electro-shock of nemen deze zelfs toe (Kelleher en Morse, 1968). Ook het postulaat dat alleen de angst voor onthoudingsverschijnselen consumenten dwingt om door te gaan met het gebruik van drugs, lijkt twijfelachtig, vooral omdat “seeking” tenminste vele uren voor het begin van de onthoudingsverschijnselen optreedt.
Bij dieren is het gemakkelijk aan te tonen dat het werkingspatroon van afhankelijkheid veroorzakende drugs verandert na chronische behandeling. Zowel bij muizen als bij ratten ontwikkelde de tolerantie voor de verschillende depressieve effecten van morfine zich niet in dezelfde mate of niet in dezelfde mate. Bovendien is een veel kleinere verschuiving van de dosis-respons-curve naar rechts waargenomen in geval van verschillende symptomen van stimulatie zoals bepaald in de open veld procedure (Fernandes e.a., 1977a; 1977 b). Vergelijkbare waarnemingen zijn door ons gerapporteerd met gebruikmaking van een andere experimentele opstelling. Wanneer morfine chronisch aan ratten wordt toegediend, gaat de ontwikkeling van tolerantie voor catalepsie gepaard met een toename van stereotypieën en, bij dieren met hersenlesies, met het optreden van intensieve draaierigheid. Ook tolerantie voor twee effecten van diazepam en fenobarbital (anticonvulsief en incoördinatie in de rotarod test) ontwikkelt zich in verschillende mate (Fuxe e.a., 1975).
Al in 1950 meldden Isbell en medewerkers dat proefpersonen die chronisch toenemende doses barbituraten kregen, na een aanvankelijke periode van opgetogenheid, verfomfaaid, verward, prikkelbaar, twistziek en strijdlustig werden. Al deze bevindingen herinneren aan het feit dat sederende middelen na chronisch gebruik in veel gevallen niet langer verdovend, maar stimulerend zijn.
Samenvattend kan worden gesteld dat bij chronisch gebruik van verslavende middelen een mechanisme in werking moet treden dat niet alleen de vegetatieve reacties of de motorische activiteit wijzigt, maar ook de gevoelens. Deze veranderingen kunnen verantwoordelijk zijn voor het in stand houden van het gebruik, terwijl het in het individuele geval niet doorslaggevend is, of de effecten als positief worden ervaren of niet (review Mello, 1976).
Tot nu toe is er geen review gepubliceerd waarin de variaties in het patroon van de bijzondere eigenschappen van drugs na chronische behandeling worden vergeleken met het afhankelijkheidspotentieel van de respectieve stoffen.
In 1977 stelde Dews opnieuw een oude vraag aan de orde, die echter nooit systematisch is onderzocht: Waarom misbruiken mensen geen neuroleptica, antidepressiva of zelfs analeptica, hoewel ze bepaalde effecten hebben die ook worden teweeggebracht door hypnotica, tranquilizers, opioïden, alcohol en stimulerende middelen? Een vergelijking van de gemeenschappelijke en uiteenlopende werkingskenmerken van deze twee groepen levert het volgende op: Voor zover tot nu toe onderzocht, hebben misbruikte sedatieve middelen (barbituraten, methaqualon, meprobamaat, benzodiazepine) vier kenmerken:
a)
Aacuut toegediend veroorzaken zij een dosisafhankelijke anxiolyse, verhoogde slaapbereidheid en spierontspanning (Stille en White, 1971).
b)
Chronisch toegediend veranderen zij het werkingsmechanisme, namelijk de depressieve componenten nemen af.
c)
Het EEG vertoont een verschuiving naar hogere frequenties, vooral in het β-ritme; bij de mens zijn de frequenties van 15-20 Hz aangetast (Fink, 1964; Itil, 1971; Saletu, 1976), bij dieren de hogere frequenties (Giurgea en Moeyersoons, 1964; Joy e.a., 1971; Schallek e.a., 1965; Schallek e.a., 1968). Deze versnelde activiteit begint in het gebied van de voorhersenen en breidt zich vervolgens uit tot het partietale en het occipitale gebied. Dit effect wordt door neurofysiologen geïnterpreteerd als verhoogde waakzaamheid, en kan de beschreven stimulerende effecten van barbituraat, methaqualon en benzodiazepinen verklaren.
d)
Zij remmen de elektrische prikkelbaarheid van het limbisch systeem, vooral in de nucleus amygdala en hippocampus (remming van elektrische na-ontlading en opwinding na elektrische stimulatie) (Arrigo e.a., 1965; Olds en Olds, 1969; Schallek en Kuehn, 1965; Schallek e.a., 1964; Tsuchiya en Kitagawa, 1976).
Dus in zekere zin spreken barbituraten, methaqualon, meprobamaat en benzodiazepinen een dissoziëring van verschillende hersenfuncties uit. Vooral gebruikers van methaqualon karakteriseren de combinatie van ontspanning en extatische gevoelens als verleidelijk aangenaam. Om ten volle van dit effect te kunnen genieten, proberen zij met al hun energie de slaap tegen te gaan (Stille, 1976). Het is in dit verband opmerkelijk dat een soortgelijke toename van β-frequenties ook te vinden is bij centraal anticholinerge middelen (Fink, 1964; Klett en Johnson, 1957; Saletu, 1976) en antihistaminica (Goldstein e.a., 1968; Saletu, 1976). Na anticholinergica leidt de verhoogde waakzaamheid in extreme gevallen tot rusteloosheid die gepaard gaat met bewustzijnsveranderingen en délirante toestanden (Vojtechovsky e.a., 1966). Opmerkelijk is dat Mandrax, een combinatie van methaqualon met difenhydramine, vaker wordt misbruikt dan methaqualon alleen. Een interessante vraag is dus in hoeverre centrale-anticholinergica de stimulerende effecten van methaqualon en andere sedatieve drugs op de β-frequentie in het EEG versterken. Antipsychotica, vooral neuroleptica, bezitten ook, vooral bij niet-psychotische patiënten, depressieve en anticholinerge eigenschappen. Maar de remming van de elektrische exciteerbaarheid van limbische systemen en de toename van β-frequenties in het EEG ontbreken (Saletu, 1976; Schallek en Kuehn, 1965). In plaats daarvan wordt een afname van waakzaamheid waargenomen. In plaats daarvan overheerst een verhoogde prikkelbaarheid van het striatale systeem, gepaard gaande met akinesie, catalepsie en rigor (Stille, 1971). Een algemene depressie met een dergelijke wijze van motorische immobilisatie leidt uiteraard niet tot een positief ervaren ontspanning en wordt zelfs als dysfoor ervaren.
Aangezien de verhoogde prikkelbaarheid van het striatale systeem na neuroleptica berust op het blokkeren van de dopaminerge remmende afferenties, moet worden overwogen of dit effect verband houdt met het ontbreken van misbruik van deze stoffen. Opmerkelijk is ook het effect dat dopaminerge stoffen zoals amfetamine of cocaïne een hoog potentieel van psychische afhankelijkheid hebben. Ook morfine heeft, zij het verborgen, dopaminerge effecten, vooral bij herhaalde toediening (Kuschinsky, 1977), een bevinding die kan worden afgeleid uit stereotypieën en cirkelen van unilateraal gelaedeerde ratten (Stille, 1978, ongepubliceerd). Carlsson en medewerkers (1972) alsmede Bustos en Roth (1976) beschreven een verhoogde impuls-flow in het nigrostriatale systeem met verhoogde dopamine turnover met ethanol. Alleen benzodiazepinen zijn onverenigbaar met dit systeem. Zij verminderen in een acute proef de dopamine-omzet in het corpus striatum (Taylor en Laverty, 1969). Waarschijnlijk keert bij chronische behandeling het effect op het dopaminerge nigrostriatale systeem om.
In dit verband is het interessant dat de sterk dopaminerge receptor blokkerende pimozide een dosis-gerelateerde (0,0625 tot 0,5 mg/kg) verhoging van de frequentie van zelftoediening van cocaïne veroorzaakt; bij hogere doses trad zelftoediening niet op. Deze effecten van pimozide lijken parallel te lopen met die van beloningsreductie en beloningsbepaling in het algemeen, en suggereren dus een belangrijke rol van dopaminerge hersenmechanismen in de bemiddeling van cocaïneversterking (DeWit en Wise, 1977).
Met ingrijpen in de dopaminerge systemen alleen kan echter geen overtuigend concept van het hele mechanisme van de ontwikkeling van psychische afhankelijkheid worden afgeleid. Maar de ontdekking van een dopaminerge beloningssysteem in de mediale voorhersenenbundel bracht een verder argument voor een dopaminehypothese van afhankelijkheid (Stille, 1977; Ungerstedt, 1971).
Hoewel niet veel opgemerkt, lijkt de klinische observatie van belang dat het potentieel van psychische afhankelijkheid van verslavende drugs van patiënten met endogene psychische ziekten beduidend klein is in vergelijking met dat van gezonde personen of, bijvoorbeeld, bij patiënten met kanker.
Tijdens de pre-neuroleptische periode, waarbinnen behandeling van psychotische patiënten met relatief hoge doses van een extract van opiumalkaloïden of morfine voorkwam, is slechts een enkel geval van afhankelijkheid bekend geworden (Burchard. 1967; Schmitz, 1926).
Gelma (1952) meende het autisme van langdurig zware schizofrenen te kunnen onderbreken door bij hen een morfinehonger op te wekken. Hij veronderstelde dat zij, net als “normale” verslaafden, door hun afhankelijkheid gedwongen moesten worden om morfine te geven, wat er ook gebeurt. Maar teleurgesteld moest Gelma constateren dat dit vermoeden niet hard gemaakt kon worden. Bovendien stelde hij vast dat zijn patiënten in het algemeen slechts geringe onthoudingsverschijnselen vertoonden na ontwenning van de betrekkelijk hoge morfine-doses.
Dit jaar werden deze waarnemingen bevestigd door Schrappe. Sommige van zijn patiënten bereikten doses van 300 mg morfine per dag, een dosis die bij niet-schizofrenen ernstige abstinentie-symptomen zou uitlokken na een onmiddellijke ontwenning. Men moet bedenken dat een kenmerk van schizofrene eindtoestanden een vegetatieve rigiditeit en torpiditeit is; tegenregulaties zoals beschreven in de theorie van Himmelsbach (1942; 1943) zijn dus nauwelijks mogelijk. Schrappe (1978) heeft echter ook cyclische depressies (vroeger de voornaamste indicatie voor opioden) met methadon behandeld. Bij deze patiënten zijn de vegetatieve reacties over het algemeen niet veranderd, en treden de verwachte onthoudingsverschijnselen op. Anderzijds vertoonden zij nooit verslavingsgedrag zoals zoeken en hunkeren, d.w.z. dat er een dissoziëring van psychische en lichamelijke afhankelijkheid optreedt. Het lijkt er dus op dat psychische ziekten, en in het bijzonder parkinsonisme, verband houden met een weerstand tegen de ontwikkeling van psychische afhankelijkheid van verslavende drugs.
Een andere aanwijzing voor het verband tussen dopaminerge systemen en verslaving kan worden verkregen uit waarnemingen bij de behandeling van alcoholisten en verslaafden die afhankelijk zijn van andere drugs met apomorfine (Amitai e.a., 1972; Beil e.a., 1977; Feldmann, 1952 a; 1952 b; Hedri, 1972; Schlatter e.a., 1972). Zoals Beil (1977) rapporteerde zijn de positieve effecten van de behandeling met apomorfine indrukwekkend: ontwenningsverschijnselen die in het begin optreden worden door de patiënt verdragen; de behoefte aan de drug (barbituraat, diazepam, tilidine) of alcohol verdwijnt na 4 dagen, angsten worden minder en er treedt een algemene rust op. De persoonlijkheid van de patiënt lijkt te worden gereconstrueerd en alle patiënten melden een afkeer van respectievelijk alcohol of de andere drugs. In de meeste gevallen keerde de normale slaap terug zonder sedativa in de loop van de eerste twee weken. De gebruikte doses apomorfine liggen onder de misselijkheidsdrempel. Apomorfine stimuleert dopamine-receptoren. Het lijkt althans mogelijk dat bij psychisch afhankelijke patiënten apomorfine een substituut kan zijn voor sommige dopaminerge effecten van amfetamine, alcohol of tilidine. Waarschijnlijk wordt door een dergelijke “verzadiging” van het dopaminerge beloningssysteem het verlangen naar de verslavende middelen afgezwakt.
Onze naspeuringen van de farmacologische literatuur over het mechanisme van de ontwikkeling van psychische afhankelijkheid van kalmerende middelen leidde ons naar het dopaminerge systeem. Bewijzen voor de deelname daaraan moeten nog worden gevonden. Het lijkt veeleer onwaarschijnlijk dat de somatische oorzaken van de afhankelijkheid gebaseerd zijn op de invloed van slechts één enkel transmissiesysteem. Bij de bemiddeling en verwerking van impulsen en dus van informatie in de hersenen zijn verschillende transmitters betrokken, die op complexe wijze met elkaar verbonden zijn. Onze hypothese moet dus worden opgevat als een stimulans om dergelijke ideeën te bevestigen, te wijzigen of zelfs tegen te spreken.